Fase I-studie van atezolizumab en interleukine-12-gentherapie bij gemetastaseerde niet-kleincellige longkanker met progressie op eerstelijns immunotherapie met of zonder chemotherapie

INSLUITINGSCRITERIA

Patiënten moeten voldoen aan de volgende criteria voor deelname aan de studie:

1. Ondertekend toestemmingsformulier.
2. Man of vrouw.
3. Leeftijd ≥ 18 jaar op het moment van ondertekening van het toestemmingsformulier.
4. Vaardigheid om te voldoen aan het onderzoeksprotocol, naar het oordeel van de onderzoeker.
5. Histologisch of cytologisch bevestigde metastatische NSCLC.
6. Ziekteprogressie bij eerstelijns immunotherapie met of zonder chemotherapie (chemo-immunotherapie [bijv. carboplatine/pemetrexed/pembrolizumab] of monotherapie pembrolizumab bij tumoren die PD-L1 tot expressie brengen). Patiënten met door het National Comprehensive Cancer Network aanbevolen gerichte mutaties die door de FDA goedgekeurde gerichte therapieën voor deze afwijkingen hebben gefaald, komen in aanmerking voor deelname aan het onderzoek.
7. Meetbare ziekte volgens RECIST v1.1. Eerder bestraalde laesies kunnen alleen als meetbare ziekte worden beschouwd als progressieve ziekte (PD) ondubbelzinnig is gedocumenteerd op die plaats sinds de bestraling.
8. Toegankelijke tumor voor ADV/IL-12-toediening (een laesie die veilig toegankelijk is door een beeldgeleide biopsie of bronchoscopie).
9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1 (bijlage 3).
10. Levensverwachting ≥6 maanden.

11. Adequate hematologische en eindorgaanfunctie, gedefinieerd door de volgende laboratoriumtestresultaten, verkregen binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling:

    • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1500/µL zonder ondersteuning van granulocyt-koloniestimulerende factor binnen 14 dagen na beoordeling)
    • Aantal lymfocyten ≥ 500/µL
    • WBC-telling >2.500/µL en <15.000/µL
    • Aantal bloedplaatjes ≥100.000/µL (zonder transfusie binnen 7 dagen na beoordeling)
    • Hemoglobine ≥9 g/dL (zonder transfusie binnen 7 dagen na beoordeling)
    • ASAT, ALAT en alkalische fosfatase (ALP) ≤2,5 × bovengrens van normaal (ULN), met de volgende uitzonderingen: Patiënten met gedocumenteerde levermetastasen: ASAT en ALAT ≤5 × ULN Patiënten met gedocumenteerde lever- of botmetastasen: ALP ≤5 × ULN
    • Serumbilirubine ≤1,5 ​​× ULN met de volgende uitzondering:

    Patiënten met bekende ziekte van Gilbert: serumbilirubinespiegel ≤3 × ULN

    • Serumcreatinine ≤1,8 × ULN
    • Voor patiënten die geen therapeutische antistolling krijgen: internationale genormaliseerde ratio (INR) of geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN.
12. Voor patiënten die therapeutische anticoagulantia krijgen: stabiel anticoagulantiaregime (d.w.z. op een stabiele dosis anticoagulantia gedurende minimaal 2 weken).
13. Negatieve humaan immunodeficiëntievirus (hiv)-test bij screening, met de volgende uitzondering: patiënten met een positieve hiv-test bij screening komen in aanmerking op voorwaarde dat ze stabiel zijn op antiretrovirale therapie, een CD4-telling van ≥200/µL hebben en een ondetecteerbaar virus hebben laden.
14. Negatieve hepatitis B-oppervlakteantigeentest (HBsAg) bij screening.
15. Cardiale ejectiefractie van ≥45%.
16. ≥4 weken sinds een grote operatie, voltooiing van bestralingstherapie of voltooiing van alle eerdere systemische antikankertherapieën (voldoende hersteld van de acute toxiciteit van enige eerdere therapie).
17. Bereid om biopsieweefsel te verstrekken zoals vereist door de studie.
18. Voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd: afspraak om onthouding te blijven (zich onthouden van heteroseksuele gemeenschap) of anticonceptiemethoden te gebruiken, en afspraak om af te zien van het doneren van eicellen, zoals hieronder gedefinieerd: Vrouwen moeten onthouding blijven of anticonceptie gebruiken met een faalpercentage van <1% per jaar tijdens de behandelingsperiode en gedurende 5 maanden na de laatste dosis van de studiebehandeling. Vrouwen moeten gedurende dezelfde periode afzien van het doneren van eicellen. Een vrouw wordt geacht zwanger te kunnen worden als ze postmenarchaal is, geen postmenopauzale toestand heeft bereikt (≥ 12 ononderbroken maanden amenorroe zonder andere oorzaak dan de menopauze) en geen chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (verwijdering van eierstokken en/of baarmoeder). ). Voorbeelden van anticonceptiemethoden met een faalpercentage van <1% per jaar zijn onder meer bilaterale afbinding van de eileiders, mannelijke sterilisatie, hormonale anticonceptiva die de ovulatie remmen, hormoonafgevende spiraaltjes en koperspiraaltjes. De betrouwbaarheid van seksuele onthouding moet worden beoordeeld in relatie tot de duur van de klinische proef en de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de patiënt. Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische of post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.
19. Voor mannen: akkoord om onthouding te blijven (afzien van heteroseksuele gemeenschap) of een condoom te gebruiken, en akkoord om af te zien van het doneren van sperma, zoals hieronder gedefinieerd: met een vrouwelijke partner die zwanger kan worden of een zwangere vrouwelijke partner, moeten mannen onthouding blijven of een condoom gebruiken tijdens de behandelingsperiode en gedurende 5 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling. Mannen mogen in diezelfde periode geen sperma doneren. De betrouwbaarheid van seksuele onthouding moet worden beoordeeld in relatie tot de duur van de klinische proef en de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de patiënt. Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische of post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen acceptabele methoden om blootstelling aan geneesmiddelen te voorkomen.

UITSLUITINGSCRITERIA

Patiënten die aan een van de volgende criteria voldoen, worden uitgesloten van deelname aan het onderzoek:

1. Geschiedenis van leptomeningeale ziekte.
2. Ongecontroleerde tumorgerelateerde pijn Patiënten die pijnmedicatie nodig hebben, moeten een stabiel regime volgen bij aanvang van het onderzoek. Palliatieve radiotherapie is toegestaan ​​op een enkele pijnlijke metastatische plaats tijdens het onderzoek als de patiënt verder baat heeft bij de onderzoeksbehandeling volgens het oordeel van de behandelend arts.
3. Ongecontroleerde pleurale effusie, pericardiale effusie of ascites waarvoor herhaalde drainageprocedures nodig zijn (eenmaal per maand of vaker). Patiënten met verblijfskatheters (bijv. PleurX®) zijn toegestaan.
4. Ongecontroleerde of symptomatische hypercalciëmie (geïoniseerd calcium >1,5 mmol/L, calcium >12 mg/dL of gecorrigeerd serumcalcium >ULN).

5. Actieve of voorgeschiedenis van auto-immuunziekte of immuundeficiëntie, waaronder, maar niet beperkt tot, myasthenia gravis, myositis, auto-immuunhepatitis, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, antifosfolipiden-antilichaamsyndroom, Wegener-granulomatose, syndroom van Sjögren, syndroom van Guillain-Barré of multiple sclerose, met de volgende uitzonderingen: Patiënten met een voorgeschiedenis van auto-immuungerelateerde hypothyreoïdie die schildkliervervangend hormoon gebruiken, komen in aanmerking voor de studie Patiënten met gecontroleerde diabetes mellitus type 1 die een insulineregime volgen, komen in aanmerking voor de studie Patiënten met eczeem, psoriasis, lichen simplex chronicus of vitiligo met alleen dermatologische manifestaties (bijv. patiënten met artritis psoriatica zijn uitgesloten) komen in aanmerking voor het onderzoek, mits aan alle volgende voorwaarden wordt voldaan:

   • Uitslag moet <10% van het lichaamsoppervlak bedekken
   • De ziekte is bij baseline goed onder controle en vereist alleen lokale corticosteroïden met een lage potentie
   • Geen optreden van acute exacerbaties van de onderliggende aandoening waarvoor psoraleen plus ultraviolet A-straling, methotrexaat, retinoïden, biologische middelen, orale calcineurineremmers of krachtige of orale corticosteroïden nodig zijn in de afgelopen 12 maanden.
6. Voorgeschiedenis van idiopathische longfibrose, organiserende pneumonie (bijv. bronchiolitis obliterans), door geneesmiddelen veroorzaakte pneumonitis of idiopathische pneumonitis Voorgeschiedenis van bestralingspneumonitis in het bestralingsveld (fibrose) is toegestaan.
7. Actieve tuberculose
8. Significante cardiovasculaire ziekte (zoals New York Heart Association klasse II of hogere hartziekte [Bijlage 4], myocardinfarct of cerebrovasculair accident) binnen 3 maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, onstabiele aritmie of onstabiele angina pectoris
9. Ernstige infectie binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, inclusief maar niet beperkt tot ziekenhuisopname voor complicaties van infectie, bacteriëmie of ernstige longontsteking
10. Behandeling met therapeutische orale of IV-antibiotica binnen 2 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling Patiënten die profylactische antibiotica krijgen (bijv. ter voorkoming van een urineweginfectie of exacerbatie van chronische obstructieve longziekte [COPD]) komen in aanmerking voor de studie.
11. Eerdere allogene stamcel- of solide orgaantransplantatie.
12. Elke andere ziekte, metabole disfunctie, bevinding van lichamelijk onderzoek of klinische laboratoriumbevinding die een contra-indicatie vormt voor het gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel, kan de interpretatie van de resultaten beïnvloeden of kan de patiënt een hoog risico op behandelingscomplicaties geven.
13. Behandeling met een levend, verzwakt vaccin binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, of anticipatie op de noodzaak van een dergelijk vaccin tijdens de behandeling met atezolizumab of binnen 5 maanden na de laatste dosis van de behandeling met atezolizumab.
14. Huidige behandeling met antivirale therapie voor hepatitis B-virus (HBV).
15. Voorafgaande behandeling met genvectortherapie.
16. Eerdere actieve maligniteit in de afgelopen 2 jaar. OPMERKING: Patiënten met basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid of baarmoederhalskanker in situ die potentieel curatieve therapie hebben ondergaan, worden niet uitgesloten.
17. Bekende actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel en/of carcinomateuze meningitis. Patiënten met eerder behandelde hersenmetastasen mogen deelnemen op voorwaarde dat ze stabiel zijn (zonder bewijs van progressie door beeldvorming gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling en eventuele neurologische symptomen zijn teruggekeerd naar de uitgangswaarde), geen bewijs hebben van nieuwe of vergrote hersenuitzaaiingen. metastasen heeft en gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan de studiebehandeling geen steroïden gebruikt. Deze uitzondering omvat geen carcinomateuze meningitis, die wordt uitgesloten ongeacht de klinische stabiliteit.
18. Behandeling met onderzoekstherapie binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.
19. Behandeling met systemische immunostimulerende middelen (inclusief, maar niet beperkt tot, interferon en interleukine 2 [IL-2]) binnen 4 weken of 5 halfwaardetijden van het geneesmiddel (welke van de twee het langst is) voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling.
20. Behandeling met systemische immunosuppressieve medicatie (inclusief, maar niet beperkt tot, corticosteroïden, cyclofosfamide, azathioprine, methotrexaat, thalidomide en antitumornecrosefactor-alfa [TNF-α]-middelen) binnen 2 weken voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling of anticipatie van behoefte aan systemische immunosuppressieve medicatie tijdens de studiebehandeling, met de volgende uitzonderingen: Patiënten die acute, laaggedoseerde systemische immunosuppressieve medicatie of een eenmalige pulsdosis systemische immunosuppressieve medicatie kregen (bijv. 48 uur corticosteroïden voor een contrastallergie) zijn komen in aanmerking voor de studie Patiënten die mineralocorticoïden (bijv. fludrocortison), corticosteroïden voor COPD of astma, of laaggedoseerde corticosteroïden voor orthostatische hypotensie of bijnierinsufficiëntie kregen, komen in aanmerking voor de studie. Patiënten kunnen tijdens de studiebehandeling systemische glucocorticoïden krijgen om de symptomen van een bijwerking met vermoedelijke immunologische etiologie te moduleren.
21. Geschiedenis van ernstige allergische anafylactische reacties op chimere of gehumaniseerde antilichamen of fusie-eiwitten.
22. Bekende overgevoeligheid voor eierstokcelproducten van Chinese hamsters of voor een van de bestanddelen van de formulering van atezolizumab.
23. Bekende allergie of overgevoeligheid voor een van de bestanddelen van de ADV/IL-12-formulering.
24. Zwangerschap, borstvoeding of de intentie om zwanger te worden tijdens de studiebehandeling of binnen 5 maanden na de laatste dosis van de studiebehandeling Vrouwen die zwanger kunnen worden moeten binnen 7 dagen voorafgaand aan start van de studiebehandeling.