Ensaio de fase I da terapia gênica com atezolizumabe e interleucina-12 em câncer de pulmão metastático de células não pequenas com progressão em imunoterapia de primeira linha com ou sem quimioterapia

CRITÉRIO DE INCLUSÃO

Os pacientes devem atender aos seguintes critérios para entrada no estudo:

1. Termo de consentimento informado assinado.
2. Macho ou fêmea.
3. Idade ≥ 18 anos no momento da assinatura do formulário de consentimento informado.
4. Capacidade de cumprir o protocolo do estudo, no julgamento do investigador.
5. NSCLC metastático confirmado histologicamente ou citologicamente.
6. Progressão da doença na imunoterapia de primeira linha com ou sem quimioterapia (quimioimunoterapia [por exemplo, carboplatina/pemetrexede/pembrolizumabe] ou agente único pembrolizumabe em tumores que expressam PD-L1). Os pacientes com mutações direcionadas recomendadas pela National Comprehensive Cancer Network que falharam nas terapias direcionadas aprovadas pela FDA para essas aberrações serão elegíveis para inscrição no estudo.
7. Doença mensurável por RECIST v1.1. Lesões previamente irradiadas podem ser consideradas como doenças mensuráveis ​​apenas se doença progressiva (DP) tiver sido inequivocamente documentada naquele local desde a radiação.
8. Tumor acessível para administração de ADV/IL-12 (uma lesão acessível com segurança por biópsia guiada por imagem ou broncoscopia).
9. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1 (Apêndice 3).
10. Expectativa de vida ≥6 meses.

11. Função hematológica e de órgão-alvo adequada, definida pelos seguintes resultados de testes laboratoriais, obtidos 28 dias antes do início do tratamento do estudo:

    • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1500/µL sem suporte de fator estimulador de colônia de granulócitos dentro de 14 dias após a avaliação)
    • Contagem de linfócitos ≥ 500/µL
    • Contagem de leucócitos >2.500/µL e <15.000/µL
    • Contagem de plaquetas ≥100.000/µL (sem transfusão dentro de 7 dias após a avaliação)
    • Hemoglobina ≥9 g/dL (sem transfusão até 7 dias após a avaliação)
    • AST, ALT e fosfatase alcalina (ALP) ≤2,5 × limite superior do normal (LSN), com as seguintes exceções: Pacientes com metástases hepáticas documentadas: AST e ALT ≤5 × LSN Pacientes com metástases hepáticas ou ósseas documentadas: ALP ≤5 × LSN
    • Bilirrubina sérica ≤1,5 ​​× LSN com a seguinte exceção:

    Pacientes com doença de Gilbert conhecida: nível sérico de bilirrubina ≤3 × LSN

    • Creatinina sérica ≤1,8 × LSN
    • Para pacientes que não recebem anticoagulação terapêutica: razão normalizada internacional (INR) ou tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤1,5 ​​× LSN.
12. Para pacientes recebendo anticoagulação terapêutica: regime anticoagulante estável (ou seja, em uma dose estável de anticoagulantes por um período mínimo de 2 semanas).
13. Teste negativo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) na triagem, com a seguinte exceção: pacientes com teste positivo para HIV na triagem são elegíveis desde que estejam estáveis ​​na terapia antirretroviral, tenham uma contagem de CD4 ≥200/µL e um vírus indetectável carregar.
14. Teste de antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) negativo na triagem.
15. Fração de ejeção cardíaca de ≥45%.
16. ≥4 semanas desde qualquer cirurgia importante, conclusão da radioterapia ou conclusão de todas as terapias antineoplásicas sistêmicas anteriores (adequadamente recuperado das toxicidades agudas de qualquer terapia anterior).
17. Disposto a fornecer tecido de biópsia conforme exigido pelo estudo.
18. Para mulheres com potencial para engravidar: concordância em permanecer abstinente (abster-se de relações sexuais heterossexuais) ou usar métodos contraceptivos e concordância em não doar óvulos, conforme definido abaixo: As mulheres devem permanecer abstinentes ou usar métodos contraceptivos com uma taxa de falha <1% por ano durante o período de tratamento e por 5 meses após a dose final do tratamento do estudo. As mulheres devem abster-se de doar óvulos durante este mesmo período. Uma mulher é considerada em idade fértil se ela é pós-menarca, não atingiu um estado pós-menopausa (≥12 meses contínuos de amenorréia sem causa identificada além da menopausa) e não foi submetida a esterilização cirúrgica (remoção de ovários e/ou útero ). Exemplos de métodos anticoncepcionais com taxa de falha <1% ao ano incluem laqueadura bilateral, esterilização masculina, anticoncepcionais hormonais que inibem a ovulação, dispositivos intrauterinos liberadores de hormônios e dispositivos intrauterinos de cobre. A confiabilidade da abstinência sexual deve ser avaliada em relação à duração do ensaio clínico e ao estilo de vida preferido e usual do paciente. Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos ou pós-ovulação) e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis.
19. Para os homens: acordo para permanecer abstinente (abster-se de relações heterossexuais) ou usar preservativo, e acordo para não doar esperma, conforme definido abaixo: Com uma parceira com potencial para engravidar ou parceira grávida, os homens devem permanecer abstinentes ou usar preservativo durante o período de tratamento e por 5 meses após a dose final do tratamento do estudo. Os homens devem abster-se de doar esperma durante este mesmo período. A confiabilidade da abstinência sexual deve ser avaliada em relação à duração do ensaio clínico e ao estilo de vida preferido e usual do paciente. A abstinência periódica (por exemplo, calendário, métodos de ovulação, sintotérmicos ou pós-ovulatórios) e a abstinência não são métodos aceitáveis ​​de prevenção da exposição à droga.

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO

Os pacientes que atenderem a qualquer um dos seguintes critérios serão excluídos da entrada no estudo:

1. Histórico de doença leptomeníngea.
2. Dor não controlada relacionada ao tumor Os pacientes que necessitam de medicação para dor devem estar em um regime estável no início do estudo A radioterapia paliativa é permitida em um único local metastático doloroso durante o estudo se o paciente estiver se beneficiando do tratamento do estudo de acordo com o julgamento do médico assistente.
3. Derrame pleural descontrolado, derrame pericárdico ou ascite que requerem procedimentos de drenagem recorrentes (uma vez por mês ou com mais frequência) Pacientes com cateteres de demora (por exemplo, PleurX®) são permitidos.
4. Hipercalcemia não controlada ou sintomática (cálcio ionizado >1,5 mmol/L, cálcio >12 mg/dL ou cálcio sérico corrigido > LSN).

5. Doença autoimune ativa ou história ou deficiência imunológica, incluindo, entre outros, miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide, doença inflamatória intestinal, síndrome do anticorpo antifosfolípide, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré , ou esclerose múltipla, com as seguintes exceções: Pacientes com história de hipotireoidismo autoimune que estão em uso de hormônio de reposição da tireoide são elegíveis para o estudo Pacientes com diabetes mellitus tipo 1 controlado que estão em regime de insulina são elegíveis para o estudo Pacientes com eczema, psoríase, líquen simples crônico ou vitiligo apenas com manifestações dermatológicas (por exemplo, pacientes com artrite psoriática são excluídos) são elegíveis para o estudo desde que todas as seguintes condições sejam atendidas:

   • A erupção deve cobrir <10% da área de superfície corporal
   • A doença está bem controlada no início do estudo e requer apenas corticosteroides tópicos de baixa potência
   • Nenhuma ocorrência de exacerbações agudas da condição subjacente exigindo psoraleno mais radiação ultravioleta A, metotrexato, retinóides, agentes biológicos, inibidores orais de calcineurina ou corticosteroides orais ou de alta potência nos últimos 12 meses.
6. História de fibrose pulmonar idiopática, pneumonia em organização (por exemplo, bronquiolite obliterante), pneumonite induzida por drogas ou pneumonite idiopática História de pneumonite por radiação no campo de radiação (fibrose) é permitida.
7. tuberculose ativa
8. Doença cardiovascular significativa (como classe II da New York Heart Association ou doença cardíaca maior [Apêndice 4], infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral) dentro de 3 meses antes do início do tratamento do estudo, arritmia instável ou angina instável
9. Infecção grave dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo, incluindo, mas não limitado a, hospitalização por complicações de infecção, bacteremia ou pneumonia grave
10. Tratamento com antibióticos terapêuticos orais ou IV dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo Os pacientes que recebem antibióticos profiláticos (por exemplo, para prevenir uma infecção do trato urinário ou exacerbação da doença pulmonar obstrutiva crônica [DPOC]) são elegíveis para o estudo.
11. Transplante prévio de células-tronco alogênicas ou de órgãos sólidos.
12. Qualquer outra doença, disfunção metabólica, achado do exame físico ou achado laboratorial clínico que contraindique o uso de um medicamento experimental pode afetar a interpretação dos resultados ou pode tornar o paciente em alto risco de complicações do tratamento.
13. Tratamento com uma vacina viva atenuada dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo, ou antecipação da necessidade de tal vacina durante o tratamento com atezolizumabe ou dentro de 5 meses após a dose final do tratamento com atezolizumabe.
14. Tratamento atual com terapia antiviral para o vírus da hepatite B (HBV).
15. Tratamento prévio com terapia de vetor gênico.
16. Malignidade ativa prévia nos últimos 2 anos. NOTA: Pacientes com carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele ou câncer cervical in situ que foram submetidos a terapia potencialmente curativa não são excluídos.
17. Metástases ativas conhecidas do sistema nervoso central e/ou meningite carcinomatosa. Pacientes com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar desde que estejam estáveis ​​(sem evidência de progressão por imagem por pelo menos 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo e quaisquer sintomas neurológicos tenham retornado à linha de base), não tenham evidência de crescimento cerebral novo metástases e não estão usando esteróides por pelo menos 7 dias antes do tratamento do estudo. Esta exceção não inclui a meningite carcinomatosa, que é excluída independentemente da estabilidade clínica.
18. Tratamento com terapia experimental dentro de 28 dias antes do início do tratamento do estudo.
19. Tratamento com agentes imunoestimuladores sistêmicos (incluindo, mas não limitado a, interferon e interleucina 2 [IL-2]) dentro de 4 semanas ou 5 meias-vidas da droga (o que for mais longo) antes do início do tratamento do estudo.
20. Tratamento com medicação imunossupressora sistêmica (incluindo, mas não limitado a, corticosteróides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida e agentes anti-fator de necrose tumoral alfa [TNF-α]) dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo ou antecipação da necessidade de medicação imunossupressora sistêmica durante o tratamento do estudo, com as seguintes exceções: Pacientes que receberam medicação imunossupressora sistêmica aguda de baixa dosagem ou uma dose única de pulso de medicação imunossupressora sistêmica (por exemplo, 48 horas de corticosteroides para alergia ao contraste) são elegíveis para o estudo Os pacientes que receberam mineralocorticoides (por exemplo, fludrocortisona), corticosteroides para DPOC ou asma, ou corticosteroides em baixa dose para hipotensão ortostática ou insuficiência adrenal são elegíveis para o estudo. Os pacientes podem receber glicocorticoides sistêmicos durante o tratamento do estudo para modular os sintomas de um EA de suspeita de etiologia imunológica.
21. História de reações alérgicas anafiláticas graves a anticorpos quiméricos ou humanizados ou proteínas de fusão.
22. Hipersensibilidade conhecida a produtos de células de ovário de hamster chinês ou a qualquer componente da formulação de atezolizumabe.
23. Alergia ou hipersensibilidade conhecida a qualquer componente da formulação ADV/IL-12.
24. Gravidez, amamentação ou intenção de engravidar durante o tratamento do estudo ou dentro de 5 meses após a dose final do tratamento do estudo As mulheres com potencial para engravidar devem ter um resultado negativo no teste de gravidez de gonadotrofina coriônica humana beta-hCG (β-hCG) 7 dias antes de início do tratamento do estudo.