Fase I-forsøg med Atezolizumab og Interleukin-12-genterapi ved metastatisk ikke-småcellet lungekræft med progression på førstelinjeimmunterapi med eller uden kemoterapi

INKLUSIONSKRITERIER

Patienter skal opfylde følgende kriterier for at deltage i studiet:

1. Underskrevet informeret samtykkeformular.
2. Mand eller kvinde.
3. Alder ≥ 18 år på tidspunktet for underskrivelse af informeret samtykkeformular.
4. Evne til at overholde undersøgelsesprotokollen efter investigators vurdering.
5. Histologisk eller cytologisk bekræftet metastatisk NSCLC.
6. Sygdomsprogression på første-linje immunterapi med eller uden kemoterapi (kemoimmunterapi [f.eks. carboplatin/pemetrexed/pembrolizumab] eller enkeltstof pembrolizumab i PD-L1-udtrykkende tumorer). Patienter med National Comprehensive Cancer Network anbefalede målrettede mutationer, som har fejlet FDA-godkendte målrettede behandlinger for disse afvigelser, vil være berettiget til at blive optaget i undersøgelsen.
7. Målbar sygdom pr. RECIST v1.1. Tidligere bestrålede læsioner kan kun betragtes som målbar sygdom, hvis progressiv sygdom (PD) er blevet utvetydigt dokumenteret på det sted siden strålingen.
8. Tilgængelig tumor til administration af ADV/IL-12 (en læsion, der er sikkert tilgængelig ved en billedstyret biopsi eller bronkoskopi).
9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1 (bilag 3).
10. Forventet levetid ≥6 måneder.

11. Tilstrækkelig hæmatologisk funktion og slutorganfunktion, defineret af følgende laboratorietestresultater, opnået inden for 28 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling:

    • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1500/µL uden granulocytkolonistimulerende faktorstøtte inden for 14 dage efter vurdering)
    • Lymfocyttal ≥ 500/µL
    • WBC-tal >2.500/µL og <15.000/µL
    • Blodpladetal ≥100.000/µL (uden transfusion inden for 7 dage efter vurdering)
    • Hæmoglobin ≥9 g/dL (uden transfusion inden for 7 dage efter vurdering)
    • ASAT, ALAT og alkalisk fosfatase (ALP) ≤2,5 × øvre normalgrænse (ULN), med følgende undtagelser: Patienter med dokumenterede levermetastaser: ASAT og ALT ≤5 × ULN Patienter med dokumenterede lever- eller knoglemetastaser: ALP ≤5 × ULN
    • Serumbilirubin ≤1,5 ​​× ULN med følgende undtagelse:

    Patienter med kendt Gilberts sygdom: serumbilirubinniveau ≤3 × ULN

    • Serumkreatinin ≤1,8 × ULN
    • For patienter, der ikke får terapeutisk antikoagulering: international normaliseret ratio (INR) eller aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN.
12. Til patienter, der får terapeutisk antikoagulantia: stabilt antikoagulant regime (dvs. på en stabil dosis af antikoagulantia i minimum 2 uger).
13. Negativ human immundefektvirus (HIV) test ved screening med følgende undtagelse: patienter med en positiv HIV-test ved screening er berettigede, forudsat at de er stabile på antiretroviral terapi, har et CD4-tal ≥200/µL og har en ikke-detekterbar virus belastning.
14. Negativ hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) test ved screening.
15. Hjerteudstødningsfraktion på ≥45%.
16. ≥4 uger siden enhver større operation, afslutning af strålebehandling eller afslutning af al tidligere systemisk anticancerbehandling (tilstrækkeligt genoprettet fra de akutte toksiciteter fra enhver tidligere behandling).
17. Villig til at give biopsivæv som krævet af undersøgelsen.
18. For kvinder i den fødedygtige alder: aftale om at forblive afholdende (afstå fra heteroseksuelt samleje) eller bruge præventionsmetoder, og aftale om at undlade at donere æg, som defineret nedenfor: Kvinder skal forblive afholdende eller bruge præventionsmetoder med en svigtprocent på <1 % pr. år i behandlingsperioden og i 5 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen. Kvinder skal undlade at donere æg i samme periode. En kvinde anses for at være i den fødedygtige alder, hvis hun er postmenarkal, ikke har nået en postmenopausal tilstand (≥12 sammenhængende måneder med amenoré uden anden identificeret årsag end overgangsalderen) og ikke har gennemgået kirurgisk sterilisering (fjernelse af æggestokke og/eller livmoder). ). Eksempler på svangerskabsforebyggende metoder med en fejlrate på <1 % pr. år omfatter bilateral tubal ligering, mandlig sterilisering, hormonelle svangerskabsforebyggende midler, der hæmmer ægløsning, hormonfrigivende intrauterine anordninger og intrauterine kobberanordninger. Pålideligheden af ​​seksuel afholdenhed bør vurderes i forhold til varigheden af ​​det kliniske forsøg og patientens foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk afholdenhed (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske eller postovulationsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder.
19. For mænd: aftale om at forblive afholdende (afstå fra heteroseksuelt samleje) eller bruge kondom og aftale om at afstå fra at donere sæd, som defineret nedenfor: Med en kvindelig partner i den fødedygtige alder eller gravid kvindelig partner skal mænd forblive afholdende eller bruge kondom i behandlingsperioden og i 5 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen. Mænd skal afholde sig fra at donere sæd i samme periode. Pålideligheden af ​​seksuel afholdenhed bør vurderes i forhold til varigheden af ​​det kliniske forsøg og patientens foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk afholdenhed (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske eller postovulationsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable metoder til at forhindre lægemiddeleksponering.

EXKLUSIONSKRITERIER

Patienter, der opfylder et af følgende kriterier, vil blive udelukket fra undersøgelsen:

1. Historie om leptomeningeal sygdom.
2. Ukontrollerede tumorrelaterede smerter Patienter, der har behov for smertestillende medicin, skal have et stabilt regime ved studiestart Palliativ strålebehandling tillades til et enkelt smertefuldt metastatisk sted under undersøgelsen, hvis patienten ellers har gavn af undersøgelsesbehandlingen efter den behandlende læges vurdering.
3. Ukontrolleret pleural effusion, perikardiel effusion eller ascites, der kræver tilbagevendende dræningsprocedurer (en gang om måneden eller oftere) Patienter med indlagte katetre (f.eks. PleurX®) er tilladt.
4. Ukontrolleret eller symptomatisk hypercalcæmi (ioniseret calcium >1,5 mmol/L, calcium >12 mg/dL eller korrigeret serumcalcium >ULN).

5. Aktiv eller historie med autoimmun sygdom eller immundefekt, herunder, men ikke begrænset til, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, systemisk lupus erythematosus, reumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, antiphospholipid antistof syndrom, Wegener granulomatosis, Guillagrens syndrom, Sjögren syndrom , eller multipel sklerose, med følgende undtagelser: Patienter med en historie med autoimmunrelateret hypothyroidisme, som er på thyreoidea-erstatningshormon, er kvalificerede til undersøgelsen Patienter med kontrolleret type 1-diabetes mellitus, som er i insulinbehandling, er kvalificerede til undersøgelsen. med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestationer (f.eks. er patienter med psoriasisgigt udelukket) er kvalificerede til undersøgelsen, forudsat at alle følgende betingelser er opfyldt:

   • Udslæt skal dække <10 % af kropsoverfladen
   • Sygdommen er godt kontrolleret ved baseline og kræver kun lav-potente topikale kortikosteroider
   • Ingen forekomst af akutte eksacerbationer af den underliggende tilstand, der kræver psoralen plus ultraviolet A-stråling, methotrexat, retinoider, biologiske midler, orale calcineurinhæmmere eller højpotente eller orale kortikosteroider inden for de foregående 12 måneder.
6. Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetændelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), lægemiddelinduceret lungebetændelse eller idiopatisk lungebetændelse Anamnese med strålingspneumonitis i stråleområdet (fibrose) er tilladt.
7. Aktiv tuberkulose
8. Betydelig kardiovaskulær sygdom (såsom New York Heart Association klasse II eller større hjertesygdom [bilag 4], myokardieinfarkt eller cerebrovaskulær ulykke) inden for 3 måneder før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, ustabil arytmi eller ustabil angina
9. Alvorlig infektion inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, inklusive, men ikke begrænset til, hospitalsindlæggelse for komplikationer af infektion, bakteriæmi eller svær lungebetændelse
10. Behandling med terapeutiske orale eller IV-antibiotika inden for 2 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling Patienter, der får profylaktisk antibiotika (f.eks. for at forhindre en urinvejsinfektion eller kronisk obstruktiv lungesygdom [KOL] eksacerbation) er kvalificerede til undersøgelsen.
11. Forudgående transplantation af allogene stamceller eller faste organer.
12. Enhver anden sygdom, metabolisk dysfunktion, fysisk undersøgelse eller klinisk laboratoriefund, der kontraindikerer brugen af ​​et forsøgslægemiddel, kan påvirke fortolkningen af ​​resultaterne eller kan gøre patienten i høj risiko for behandlingskomplikationer.
13. Behandling med en levende, svækket vaccine inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller forventning om behov for en sådan vaccine under behandling med atezolizumab eller inden for 5 måneder efter den sidste dosis atezolizumabbehandling.
14. Nuværende behandling med antiviral terapi for hepatitisvirus B (HBV).
15. Forudgående behandling med genvektorterapi.
16. Tidligere aktiv malignitet inden for de foregående 2 år. BEMÆRK: Patienter med basalcellekarcinom i huden, pladecellecarcinom i huden eller livmoderhalskræft in situ, som har gennemgået potentielt helbredende behandling, er ikke udelukket.
17. Kendte aktive metastaser i centralnervesystemet og/eller karcinomatøs meningitis. Patienter med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er stabile (uden tegn på progression ved billeddiagnostik i mindst 4 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen og eventuelle neurologiske symptomer er vendt tilbage til baseline), har ingen tegn på ny eller forstørret hjerne metastaser og ikke bruger steroider i mindst 7 dage før studiebehandlingen. Denne undtagelse omfatter ikke karcinomatøs meningitis, som er udelukket uanset klinisk stabilitet.
18. Behandling med forsøgsbehandling inden for 28 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
19. Behandling med systemiske immunstimulerende midler (herunder, men ikke begrænset til, interferon og interleukin 2 [IL-2]) inden for 4 uger eller 5 halveringstider af lægemidlet (alt efter hvad der er længst) før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
20. Behandling med systemisk immunsuppressiv medicin (herunder, men ikke begrænset til, kortikosteroider, cyclophosphamid, azathioprin, methotrexat, thalidomid og antitumornekrosefaktor-alfa [TNF-α]-midler) inden for 2 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller forventning. behov for systemisk immunsuppressiv medicin under undersøgelsesbehandling med følgende undtagelser: Patienter, der fik akut, lavdosis systemisk immunsuppressiv medicin eller en engangs pulsdosis systemisk immunsuppressiv medicin (f.eks. 48 timers kortikosteroider mod kontrastallergi) er kvalificerede til undersøgelsen Patienter, der fik mineralokortikoider (f.eks. fludrocortison), kortikosteroider mod KOL eller astma, eller lavdosis kortikosteroider mod ortostatisk hypotension eller binyrebarkinsufficiens, er kvalificerede til undersøgelsen. Patienter kan modtage systemiske glukokortikoider under undersøgelsesbehandling for at modulere symptomer fra en AE med mistanke om immunologisk ætiologi.
21. Anamnese med alvorlige allergiske anafylaktiske reaktioner på kimære eller humaniserede antistoffer eller fusionsproteiner.
22. Kendt overfølsomhed over for ovariecelleprodukter fra kinesisk hamster eller over for enhver komponent i atezolizumab-formuleringen.
23. Kendt allergi eller overfølsomhed over for enhver komponent i ADV/IL-12-formuleringen.
24. Graviditet, amning eller intention om at blive gravid under undersøgelsesbehandling eller inden for 5 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandling Kvinder i den fødedygtige alder skal have et negativt serum beta-humant choriongonadotropin (β-hCG) graviditetstestresultat inden for 7 dage før igangsættelse af studiebehandling.