思春期特発性側弯症手術における鎮痛補助剤としてのリグノカインの静脈内投与 (IGNITE-AIS)

研究の理論的根拠

思春期特発性側弯症（AIS）の矯正のために行われる後部脊椎固定術（PSF）は、術後に重度の痛みを伴う複雑な手術です。 早期かつ適切な鎮痛は早期の動員を促進し、したがって術後の合併症を軽減します。 集学的鎮痛技術は、周術期の疼痛管理を改善し、オピオイドの使用とその副作用を大幅に軽減することが示されています。 リグノカインの静脈内注入は、成人の複雑な脊椎手術を含む多くの臨床現場で、急性術後疼痛管理のための鎮痛補助剤として使用されています。 しかし、今日までPSF手術を受けるAIS患者を調査した研究は存在しない。

研究デザイン

これは前向き、二重盲検、ランダム化プラセボ対照試験です。 参加者は、連続番号が付けられた不透明密封封筒 (SNOSE) 法を使用して、グループ A のリグノカインとグループ B のプラセボの 2 つのグループに無作為に分けられます。 グループAには、導入前に1.5mg/kgのIVリグノカインボーラスを投与し、続いて創傷閉鎖まで手術中2mg/kg/時間のリグノカイン注入を行い、手術終了まで注入速度は1mg/kg/時間に半減する。 回復室では患者が退院するまでのさらに 30 分間、同じ割合で点滴が行われます。 グループ B には、グループ A と同様の量および速度の生理食塩水を投与します。

研究介入

治験薬は、ボーラス注射用には 10 ml シリンジ、持続注入用には 50 ml シリンジで調製されます。 ボーラス注射の場合、患者の体重に応じて 1% の IV リグノカイン (0.15ml/kg) または同量の 0.9% 生理食塩水が 10 ml シリンジに引き込まれます。 50 ml シリンジには、50 ml のリグノカイン 1% 溶液または 0.9% 生理食塩水が含まれます。 両方の注射器には「Drug X」というラベルが付けられます。

麻酔の深さは、Conox (ドイツの麻酔深度モニターである Fresenius Kabi の商品名) と呼ばれる処理脳波 (EEG) モニターを使用して監視されます。 催眠効果の指標であるqCONと、痛み・侵害受容の指標であるqNOXの2つの指標があります。 qCON 値 40 ～ 60 は全身麻酔状態を示し、qNOX 値 40 ～ 60 は患者が有害な刺激に反応する可能性が低いことを意味します。

橈骨動脈カニューレ挿入による侵襲的血圧、心拍数、パルスオキシメトリー、および3誘導心電図を使用して、患者の継続的なモニタリングが行われます。 すべての参加者は、2 人の上級外科医による二重担当外科医戦略を利用して手術されます。 体性感覚および運動誘発電位を使用した術中神経生理学的モニタリングが手術全体を通じて使用されます。

すべての患者は、前投薬なしで手術前に少なくとも 6 時間十分に絶食します。 治験薬は割り当てに従って参加者に投与されます。 ボーラス注射は、導入前に 3 分間かけて投与され、その後プロトコールに従って注入されます。 麻酔導入は、プロポフォール 4 ～ 6 mcg/ml および TCI レミフェンタニル 3 ～ 5 ng/ml の IV 標的制御注入 (TCI) を用いて行われます。 気管挿管後、患者は50%酸素/空気混合物で換気され、TCIプロポフォール2～4mcg/mlおよびTCIレミフェンタニル2～5ng/mlで麻酔が維持される。 40～60のqCON値が術中の目標となります。 皮膚切開の前に、IV デキサメタゾン 4mg および IV モルヒネ 0.5mg/kg が投与されます。

麻酔の維持段階中に、qCON 値が 10 秒以上この範囲外にある場合、プロポフォールの濃度は 0.5mcg/ml ずつ増減されます。 新しい目標濃度に到達した後、さらなる調整を行う前に、qCON 値を事前に設定された範囲内に収めるためにさらに 20 秒時間がかかります。

創傷が閉鎖したら、追加の IV モルヒネ 0.5mg/kg を IV アセトアミノフェン 15mg/kg および IV オンダンセトロン 0.15mg/kg とともに投与します。 皮膚閉鎖時にTCIレミフェンタニルを中止する前に、フェンタニル0.5mcg/kgをIV投与する。 皮膚の閉鎖が完了したら、TCI プロポフォールの投与を中止します。 参加者は手術終了後に手術室で抜管され、モニタリングのために回復室に移動します。 TCI プロポフォールの中止時間 (T0) および T0 から抜管までの経過時間が記録されます。 抜管時の qCON 値が記録されます。

治験薬は回復室で手術後30分まで継続されます。 鎮静スコアは、リッチモンド鎮痛鎮静スケール (RASS) を使用して 15 分間隔で評価されます。 疼痛スコアは、数値評価スケール (NRS) を使用して 10 分間隔で評価されます。 疼痛スコアが 4 以上の場合、突出痛を治療するために、フェンタニル 10mcg のレスキュー ボーラスが 5 分ごとに投与されます。 疼痛スコアが 4 未満になると、モルヒネによる患者管理鎮痛 (PCA) が 2mg/ml の濃度で開始され、要求用量は 1mg/ml、ロックアウト間隔は 5 分、最大用量は 4 時間で 20mg になります。バックグラウンド注入なし。

術後の鎮痛は、集学的戦略を使用して維持されます。 参加者にはPCAモルヒネの投与が最長48時間継続される。 参加者は最初の24時間はアセトアミノフェン15mg/kgを6時間ごとに静注され、その後は経口に変更され、セレブレックスを毎日200mg（35kg未満の場合）または12時間ごとに200mg（35kg以上の場合）経口投与され、NRSが4時間ごとに記録されます。患者が退院するまで。

リグノカインの血漿濃度レベルの測定

ボーラス注射の30分後、2時間後、4時間後、8時間後に、エチレンジアミン四酢酸（EDTA）チューブを使用して参加者から5mlの血液サンプルを採取します。 採取された血液サンプルは直ちに遠心分離され、血漿は二重に冷凍バイアルに移され、さらなる分析まで摂氏 -80 度で保管されます。

血漿からリグノカインを抽出するには、0.5 ml の血漿、0.1 ml の内部標準 (IS) 溶液 (500 ng/ml)、0.1 ml 1 モルの水酸化ナトリウム (NaOH) および 3 ml のメチル-tert-ブチル エーテル (MTBE) を容器に入れます。 4.5mlプロピレンチューブ。 内容物はシェーカーで最低 5 分間混合され、その後 3000 ～ 3500rpm で 5 分間遠心分離されます。 上層を、0.25mlの0.1%ギ酸を含む4.5mlプロピレンチューブに移す。 チューブをシェーカーで最低 5 分間再度混合し、その後 3000 ～ 3500 rpm で 5 分間遠心分離します。 上部の溶媒層は真空によって廃棄され、残りの溶液はオートサンプラーバイアルに移されます。 100 マイクロリットルの容量が、軽鎖質量分析システムに接続された分析カラムに注入されます。 検量線は、リグノカイン/IS 対リグノカインの濃度の比によってプロットされます。 すべてのサンプル中のリグノカインの濃度は、検量線から計算されます。

データ分析

すべてのデータはコンピューター ファイルに表にまとめられ、International Business Machines Statistical Package for the Social Sciences (IBM SPSS) ソフトウェア バージョン 25 を使用して分析されます。 無作為化されたすべての参加者は、無作為化後に不適格とみなされた人、または治療が開始されなかった人（手術の直前キャンセルなど）を除き、（修正された）治療意図原則に従って元の割り当てに従って分析されます。 データの正規性はコルモゴロフ・スミルノフ検定を使用して評価され、ヒストグラムの目視検査によって確認されます。 カテゴリデータは数とパーセンテージとして表示されます。 連続した日付は、平均 +/- 標準偏差、または偏った分布を持つデータの中央値 (Q1 ～ Q3) として表されます。 2 つのグループ間のデータの差は、連続データの場合は独立した t 検定またはマン・ホイットニー U 検定、カテゴリデータの場合はカイ二乗検定によって計算されます。

リグノカインの平均血漿濃度は、ボーラス注射からおよび周術期の連続注入中、注入が中止されるまでの時間に対してプロットされます。

主要評価項目である術後 24 時間のモルヒネ摂取量とグループ間のプロポフォール必要量は、独立した t 検定を使用して分析されます。 混合分散分析 (ANOVA) も実施して、PCA モルヒネの使用量の経時的変化 (術後 12 時間、24 時間、36 時間、および 48 時間)、標的効果部位濃度の変化を判定します。プロポフォール、レミフェンタニル、および qCON 値の経時変化は、2 つのグループと時間の相互作用の結果です。 交互作用が存在する場合、各時点でのグループ間の差異が計算され、独立した t 検定を使用して比較されます。ただし、統計的相互作用が存在しない場合は、分析の主効果が報告されます。 カイ二乗検定を使用して、有害事象または合併症の発生をグループ間で比較します。 最初の放屁までの時間、最初の歩行までの時間、および麻酔からの回復までの時間についてカプラン・マイヤー分析が実施され、マンテル・コックス検査を使用してグループ間で比較されます。 両側 p<0.05 は統計的に有意であるとみなされます。