Lignocaína intravenosa como adjuvante analgésico na cirurgia de escoliose idiopática do adolescente (IGNITE-AIS)

Justificativa do estudo

A fusão espinhal posterior (PSF) realizada para a correção da escoliose idiopática do adolescente (EIA) é uma cirurgia complexa que resulta em dor pós-operatória intensa. A analgesia precoce e adequada facilita a mobilização precoce e reduz as complicações pós-operatórias. A técnica de analgesia multimodal demonstrou melhorar o controle da dor perioperatória e reduziu significativamente o uso de opioides e seus efeitos colaterais. A infusão intravenosa de lidocaína tem sido usada como adjuvante analgésico para o tratamento da dor pós-operatória aguda em muitos cenários clínicos, incluindo cirurgia complexa da coluna vertebral em adultos. No entanto, até o momento não há nenhum estudo que examine pacientes com EIA submetidos a cirurgias de PSF.

Design de estudo

Este é um estudo prospectivo, duplo-cego, randomizado e controlado por placebo. Os participantes serão randomizados usando um método de envelope selado opaco sequencialmente numerado (SNOSE) em dois grupos: Grupo A, lidocaína e Grupo B, placebo. O Grupo A receberá 1,5mg/kg IV de lidocaína em bolus antes da indução, seguido de 2mg/kg/hora de infusão de lidocaína durante a cirurgia até o fechamento da ferida, no qual a taxa de infusão será reduzida pela metade para 1mg/kg/hora até o final da cirurgia. A mesma taxa será infundida na sala de recuperação por mais meia hora antes da alta do paciente. O Grupo B receberá solução salina de volume e taxa semelhantes aos do Grupo A.

Intervenção do estudo

As drogas experimentais são preparadas em uma seringa de 10 ml para injeção em bolus e uma seringa de 50 ml para infusão contínua. Para a injeção em bolus, lignocaína 1% IV será aspirada para a seringa de 10 ml de acordo com o peso do paciente (0,15ml/kg) ou igual quantidade de soro fisiológico 0,9%. A seringa de 50 ml conterá 50 ml de solução de lidocaína a 1% ou solução salina normal a 0,9%. Ambas as seringas serão rotuladas como Drug X.

A profundidade da anestesia será monitorada usando um monitor de eletroencefalograma (EEG) processado chamado Conox (marca comercial da Fresenius Kabi, monitor de profundidade de anestesia na Alemanha). Existem dois índices, o qCON que é o índice do efeito hipnótico e o qNOX que é o índice de dor/nocicepção. Um valor qCON de 40-60 indica estado de anestesia geral e um valor qNOX de 40-60 implica que é improvável que o paciente responda a estímulos nocivos.

A monitoração contínua dos pacientes será realizada por meio de pressão arterial invasiva via canulação da artéria radial, frequência cardíaca, oximetria de pulso e eletrocardiograma de 3 derivações. Todos os participantes serão operados utilizando uma estratégia de cirurgião duplo envolvendo dois cirurgiões seniores. A monitorização neurofisiológica intraoperatória por meio dos potenciais evocados somatossensorial e motor será utilizada durante toda a cirurgia.

Todos os pacientes serão adequadamente jejuados por pelo menos 6 horas antes da cirurgia sem pré-medicação. O medicamento experimental será administrado aos participantes de acordo com a alocação. A injeção em bolus será administrada durante 3 minutos antes da indução, seguida por uma infusão de acordo com o protocolo. A indução da anestesia será realizada com Infusão IV Alvo Controlada (TCI) de Propofol 4-6mcg/ml e TCI Remifentanil 3-5ng/ml. Após a intubação traqueal, os pacientes serão ventilados com mistura de oxigênio a 50%/ar e a anestesia será mantida com TCI Propofol 2-4mcg/ml e TCI Remifentanil 2-5ng/ml. Um valor qCON de 40-60 será direcionado no intraoperatório. IV Dexametasona 4mg e IV Morfina 0,5mg/kg serão administrados antes da incisão da pele.

Durante a fase de manutenção da anestesia, se o valor qCON estiver fora deste intervalo por mais de 10 segundos, a concentração de Propofol será aumentada ou diminuída em 0,5mcg/ml. Depois que a nova concentração alvo for atingida, serão dados 20 segundos adicionais para trazer o valor de qCON para dentro da faixa pré-estabelecida antes de fazer ajustes adicionais.

Após o fechamento da ferida, 0,5 mg/kg de morfina IV adicional será administrado com acetaminofeno IV 15 mg/kg e Ondansetrona IV 0,15 mg/kg. Fentanil IV 0,5mcg/kg será administrado antes da cessação do TCI Remifentanil no fechamento da pele. O TCI Propofol será interrompido assim que o fechamento da pele for concluído. Os participantes são extubados na sala de operação após a conclusão da cirurgia e transferidos para a enfermaria de recuperação para monitoramento. Serão registrados o tempo de suspensão do TCI Propofol (T0) e o tempo de T0 até a extubação. O valor qCON na extubação será registrado.

O medicamento experimental é continuado até 30 minutos após a operação na sala de recuperação. O escore de sedação será avaliado pela Richmond Analgesia Sedation Scale (RASS) no intervalo de 15 minutos. O escore de dor será avaliado por meio da Escala de Avaliação Numérica (NRS) no intervalo de 10 minutos. Um bolus de resgate de Fentanil IV 10mcg será administrado a cada 5 minutos para tratar a dor irruptiva quando o escore de dor for >=4. Quando o escore de dor for <4, a Analgesia Controlada pelo Paciente (PCA) com morfina será iniciada na concentração de 2 mg/ml, uma dose de demanda de 1 mg/ml com um intervalo de bloqueio de 5 minutos e uma dose máxima de 20 mg em 4 horas sem infusão de fundo.

A analgesia pós-operatória será mantida por meio de estratégia multimodal. Os participantes continuarão com morfina PCA por até 48 horas. Os participantes receberão acetaminofeno IV 15mg/kg a cada 6 horas durante as primeiras 24 horas e posteriormente alterados para via oral e Celebrex oral 200mg diariamente (para <35kg) ou 200mg a cada 12 horas (para >= 35kg), NRS será registrado a cada 4 horas até que o paciente receba alta.

Medição dos Níveis de Concentração Plasmática de Lignocaína

5mls de amostras de sangue serão coletadas dos participantes usando tubo de ácido etilenodiaminotetracético (EDTA) 30 minutos, 2 horas, 4 horas e 8 horas após a injeção em bolus. As amostras de sangue coletadas serão centrifugadas imediatamente e o plasma será transferido para frascos criogênicos em duplicatas e mantido a -80 graus Celsius até análise posterior.

Para extrair lignocaína do plasma, 0,5ml de volume de plasma, 0,1ml de solução de padrão interno (IS) (500ng/ml), 0,1ml 1Molar de hidróxido de sódio (NaOH) e 3ml de éter metil-terc-butílico (MTBE) serão colocados em um tubo de propileno de 4,5 ml. O conteúdo será misturado por no mínimo 5 minutos pelo agitador e depois centrifugado a 3000-3500rpm por 5 minutos. A camada superior será transferida para um tubo de propileno de 4,5 ml contendo 0,25 ml de ácido fórmico a 0,1%. O tubo será novamente misturado por no mínimo 5 minutos pelo agitador e depois centrifugado a 3000-3500rpm por 5 minutos. A camada de solvente superior será descartada por vácuo e a solução restante será transferida para um frasco de amostrador automático. Um volume de 100 microlitros será injetado na coluna analítica conectada ao sistema de espectrometria de massa de cadeia leve. A curva de calibração será plotada pela proporção de lidocaína/IS versus a concentração de lidocaína. A concentração de lidocaína em todas as amostras será calculada a partir da curva de calibração.

Análise de dados

Todos os dados serão tabulados em arquivos de computador e analisados ​​usando o software International Business Machines Statistical Package for the Social Sciences (IBM SPSS) versão 25. Todos os participantes randomizados serão analisados ​​de acordo com sua alocação original de acordo com o princípio de intenção de tratar (modificado), exceto aqueles considerados inelegíveis após a randomização ou o tratamento nunca foi iniciado (como cancelamento de cirurgia de última hora). A normalidade dos dados será avaliada pelo teste de Kolmogorov-Smirnov e confirmada com inspeção visual do histograma. Os dados categóricos serão apresentados como contagens e percentagens. A data contínua será expressa como média +/- desvio padrão ou mediana (Q1-Q3) para dados com distribuição assimétrica. As diferenças de dados entre os dois grupos serão calculadas pelo teste t independente ou teste U de Mann Whitney para dados contínuos e teste do qui-quadrado para dados categóricos.

A concentração plasmática média de lidocaína será plotada contra o tempo desde a injeção em bolus e durante a infusão contínua no perioperatório até que a infusão seja descontinuada.

O desfecho primário, consumo de morfina pós-operatória em 24 horas e necessidade de Propofol entre os grupos, será analisado por meio do teste t independente. A análise mista de variância (ANOVA) também será realizada para determinar se a mudança no uso de PCA morfina ao longo do tempo (em 12 horas, 24 horas, 36 horas e 48 horas após a cirurgia), a mudança na concentração do local de efeito alvo de O valor de propofol e remifentanil e qCON ao longo do tempo são o resultado da interação entre os dois grupos e o tempo. Se uma interação estiver presente, as diferenças entre os grupos em cada ponto de tempo serão calculadas e comparadas usando o teste t independente; no entanto, se nenhuma interação estatística estiver presente, os principais efeitos da análise serão relatados. A ocorrência de eventos adversos ou complicações será comparada entre os grupos por meio do teste do Qui-quadrado. Uma análise de Kaplan-Meier será realizada para o tempo até a primeira flatulência, tempo até a primeira deambulação e tempo até a recuperação da anestesia e será comparada entre os grupos usando o teste de Mantel-Cox. Um p<0,05 bilateral é considerado estatisticamente significativo.