Intravenöses Lignocain als analgetische Ergänzung in der idiopathischen Skoliosechirurgie bei Jugendlichen (IGNITE-AIS)

Studienbegründung

Die hintere Wirbelsäulenfusion (PSF) zur Korrektur der jugendlichen idiopathischen Skoliose (AIS) ist ein komplexer Eingriff, der zu starken postoperativen Schmerzen führt. Eine frühzeitige und angemessene Analgesie erleichtert die frühzeitige Mobilisierung und reduziert somit postoperative Komplikationen. Es hat sich gezeigt, dass die multimodale Analgesietechnik die perioperative Schmerzbehandlung verbessert und den Opioidkonsum und seine Nebenwirkungen deutlich reduziert. Die intravenöse Lignocain-Infusion wurde als analgetische Ergänzung zur Behandlung akuter postoperativer Schmerzen in vielen klinischen Situationen eingesetzt, darunter auch bei komplexen Wirbelsäulenoperationen bei Erwachsenen. Allerdings gibt es bis heute keine Studie, die AIS-Patienten untersucht, die sich PSF-Operationen unterziehen.

Studiendesign

Dies ist eine prospektive, doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Studie. Die Teilnehmer werden mithilfe einer fortlaufend nummerierten, undurchsichtigen versiegelten Umschlagmethode (SNOSE) in zwei Gruppen randomisiert: Gruppe A, Lignocain und Gruppe B, Placebo. Gruppe A erhält vor der Einleitung einen Lignocain-Bolus von 1,5 mg/kg IV, gefolgt von einer Lignocain-Infusion von 2 mg/kg/Stunde während der gesamten Operation bis zum Wundverschluss, wobei die Infusionsrate bis zum Ende der Operation auf 1 mg/kg/Stunde halbiert wird. Die gleiche Rate wird im Aufwachraum noch eine halbe Stunde lang infundiert, bevor der Patient entlassen wird. Gruppe B erhält Kochsalzlösung mit ähnlichem Volumen und ähnlicher Rate wie Gruppe A.

Studienintervention

Die Prüfpräparate werden in einer 10-ml-Spritze für die Bolusinjektion und einer 50-ml-Spritze für die Dauerinfusion zubereitet. Für die Bolusinjektion wird 1 %iges IV-Lignocain entsprechend dem Gewicht des Patienten (0,15 ml/kg) oder eine entsprechende Menge 0,9 %iger Kochsalzlösung in die 10-ml-Spritze aufgezogen. Die 50-ml-Spritze enthält entweder 50 ml 1 % Lignocainlösung oder 0,9 % normale Kochsalzlösung. Beide Spritzen werden als Medikament X gekennzeichnet.

Die Narkosetiefe wird mit einem verarbeiteten Elektroenzephalogramm (EEG)-Monitor namens Conox (kommerzieller Markenname von Fresenius Kabi, deutscher Narkosetiefenmonitor) überwacht. Es gibt zwei Indizes, den qCON, der den Index der hypnotischen Wirkung darstellt, und den qNOX, der den Index für Schmerz/Nozizeption darstellt. Ein qCON-Wert von 40–60 zeigt den Zustand einer Vollnarkose an und ein qNOX-Wert von 40–60 bedeutet, dass der Patient wahrscheinlich nicht auf schädliche Reize reagiert.

Die kontinuierliche Überwachung der Patienten erfolgt mittels invasivem Blutdruck mittels Kanülierung der Arteria radialis, Herzfrequenz, Pulsoximetrie und 3-Kanal-Elektrokardiogramm. Alle Teilnehmer werden nach einer Strategie mit zwei behandelnden Chirurgen operiert, an der zwei leitende Chirurgen beteiligt sind. Während der gesamten Operation wird eine intraoperative neurophysiologische Überwachung mittels somatosensorischer und motorisch evozierter Potenziale eingesetzt.

Alle Patienten werden vor der Operation ohne Prämedikation mindestens 6 Stunden lang ausreichend nüchtern gehalten. Das Prüfpräparat wird den Teilnehmern entsprechend der Zuteilung verabreicht. Die Bolusinjektion wird über 3 Minuten vor der Induktion verabreicht, gefolgt von einer Infusion gemäß Protokoll. Die Einleitung der Anästhesie erfolgt mit IV Target Controlled Infusion (TCI) von Propofol 4–6 µg/ml und TCI Remifentanil 3–5 ng/ml. Nach der trachealen Intubation werden die Patienten mit einem 50 %igen Sauerstoff/Luft-Gemisch beatmet und die Anästhesie wird mit TCI Propofol 2–4 µg/ml und TCI Remifentanil 2–5 ng/ml aufrechterhalten. Ein qCON-Wert von 40-60 wird intraoperativ angestrebt. Vor dem Hautschnitt werden iv Dexamethason 4 mg und iv Morphin 0,5 mg/kg verabreicht.

Wenn der qCON-Wert während der Erhaltungsphase der Anästhesie länger als 10 Sekunden außerhalb dieses Bereichs liegt, wird die Konzentration von Propofol um 0,5 µg/ml erhöht oder verringert. Nachdem die neue Zielkonzentration erreicht ist, werden weitere 20 Sekunden Zeit gegeben, um den qCON-Wert in den voreingestellten Bereich zu bringen, bevor weitere Anpassungen vorgenommen werden.

Nach dem Wundverschluss werden zusätzlich 0,5 mg/kg Morphin i.v. mit 15 mg/kg Paracetamol i.v. und 0,15 mg/kg Ondansetron i.v. verabreicht. IV Fentanyl 0,5 µg/kg wird vor Beendigung der TCI Remifentanil beim Hautverschluss verabreicht. TCI Propofol wird abgesetzt, sobald der Hautverschluss abgeschlossen ist. Nach Abschluss der Operation werden die Teilnehmer im Operationssaal extubiert und zur Überwachung in die Aufwachstation verlegt. Der Zeitpunkt des Absetzens von TCI Propofol (T0) und die von T0 bis zur Extubation verstrichene Zeit werden aufgezeichnet. Der qCON-Wert bei der Extubation wird aufgezeichnet.

Die Einnahme des Prüfmedikaments wird bis zu 30 Minuten nach der Operation im Aufwachraum fortgesetzt. Der Sedierungsscore wird anhand der Richmond Analgesia Sedation Scale (RASS) im Abstand von 15 Minuten bewertet. Der Schmerzwert wird anhand der numerischen Bewertungsskala (NRS) im Abstand von 10 Minuten bewertet. Alle 5 Minuten wird ein Rettungsbolus von 10 µg Fentanyl i.v. verabreicht, um Durchbruchschmerzen zu behandeln, wenn der Schmerzwert >=4 beträgt. Sobald der Schmerzwert <4 ist, wird mit der patientenkontrollierten Analgesie (PCA) mit Morphin in einer Konzentration von 2 mg/ml, einer Bedarfsdosis von 1 mg/ml mit einem Sperrintervall von 5 Minuten und einer Höchstdosis von 20 mg über 4 Stunden begonnen ohne Hintergrundinfusion.

Die postoperative Analgesie wird mithilfe einer multimodalen Strategie aufrechterhalten. Die Teilnehmer erhalten bis zu 48 Stunden lang weiterhin PCA-Morphin. Die Teilnehmer erhalten in den ersten 24 Stunden alle 6 Stunden intravenös 15 mg/kg Paracetamol und werden danach auf oral umgestellt und täglich 200 mg Celebrex oral (für <35 kg) oder 200 mg alle 12 Stunden (für >= 35 kg). NRS wird alle 4 Stunden aufgezeichnet bis der Patient entlassen wird.

Messung der Plasmakonzentration von Lignocain

30 Minuten, 2 Stunden, 4 Stunden und 8 Stunden nach der Bolusinjektion werden 5 ml Blutproben von den Teilnehmern unter Verwendung eines Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA)-Röhrchens entnommen. Die entnommenen Blutproben werden sofort zentrifugiert und das Plasma wird in Duplikaten in Kryofläschchen überführt und bis zur weiteren Analyse bei -80 Grad Celsius aufbewahrt.

Um Lignocain aus Plasma zu extrahieren, werden 0,5 ml Plasmavolumen, 0,1 ml interne Standardlösung (IS) (500 ng/ml), 0,1 ml 1 molares Natriumhydroxid (NaOH) und 3 ml Methyl-tert-butylether (MTBE) hinzugefügt ein 4,5-ml-Propylenröhrchen. Der Inhalt wird mindestens 5 Minuten lang mit dem Schüttler gemischt und dann 5 Minuten lang bei 3000–3500 U/min zentrifugiert. Die oberste Schicht wird in ein 4,5-ml-Propylenröhrchen mit 0,25 ml 0,1 %iger Ameisensäure überführt. Das Röhrchen wird erneut mindestens 5 Minuten lang mit dem Schüttler gemischt und dann 5 Minuten lang bei 3000–3500 U/min zentrifugiert. Die oberste Lösungsmittelschicht wird durch Vakuum entfernt und die verbleibende Lösung wird in ein Autosampler-Fläschchen überführt. Ein 100-Mikroliter-Volumen wird in die Analysesäule injiziert, die mit dem Leichtketten-Massenspektrometriesystem verbunden ist. Die Kalibrierungskurve wird anhand des Verhältnisses von Lignocain/IS zur Lignocainkonzentration aufgezeichnet. Die Lignocainkonzentration in allen Proben wird anhand der Kalibrierungskurve berechnet.

Datenanalyse

Alle Daten werden in Computerdateien tabellarisch aufgeführt und mit der Softwareversion 25 des International Business Machines Statistical Package for the Social Sciences (IBM SPSS) analysiert. Alle randomisierten Teilnehmer werden gemäß ihrer ursprünglichen Zuteilung nach dem (modifizierten) Intention-to-Treat-Prinzip analysiert, mit Ausnahme derjenigen, die nach der Randomisierung als nicht teilnahmeberechtigt gelten oder mit der Behandlung nie begonnen wird (z. B. Absage einer Operation in letzter Minute). Die Datennormalität wird mithilfe des Kolmogorov-Smirnov-Tests bewertet und durch visuelle Inspektion des Histogramms bestätigt. Kategoriale Daten werden als Anzahl und Prozentsatz dargestellt. Kontinuierliche Daten werden als Mittelwert +/- Standardabweichung oder als Median (Q1-Q3) für Daten mit verzerrter Verteilung ausgedrückt. Datenunterschiede zwischen den beiden Gruppen werden durch einen unabhängigen T-Test oder Mann-Whitney-U-Test für kontinuierliche Daten und den Chi-Quadrat-Test für kategoriale Daten berechnet.

Die mittlere Plasmakonzentration von Lignocain wird gegen die Zeit von der Bolusinjektion und während der kontinuierlichen perioperativen Infusion bis zum Absetzen der Infusion aufgetragen.

Das primäre Ergebnis, der postoperative Morphinkonsum nach 24 Stunden und der Propofolbedarf zwischen den Gruppen, werden mithilfe eines unabhängigen T-Tests analysiert. Es wird auch eine gemischte Varianzanalyse (ANOVA) durchgeführt, um festzustellen, ob die Änderung der Verwendung von PCA-Morphin im Laufe der Zeit (12 Stunden, 24 Stunden, 36 Stunden und 48 Stunden nach der Operation) die Änderung der Konzentration an der Zielwirkungsstelle bewirkt Propofol und Remifentanil sowie der qCON-Wert im Zeitverlauf sind das Ergebnis der Interaktion zwischen den beiden Gruppen und der Zeit. Wenn eine Interaktion vorliegt, werden die Unterschiede zwischen den Gruppen zu jedem Zeitpunkt mithilfe des unabhängigen t-Tests berechnet und verglichen. Wenn jedoch keine statistische Interaktion vorliegt, werden die Haupteffekte der Analyse angegeben. Das Auftreten unerwünschter Ereignisse oder Komplikationen wird mithilfe des Chi-Quadrat-Tests zwischen den Gruppen verglichen. Eine Kaplan-Meier-Analyse wird für die Zeit bis zum ersten Flatus, die Zeit bis zum ersten Gehen und die Zeit bis zur Erholung von der Narkose durchgeführt und zwischen den Gruppen mithilfe des Mantel-Cox-Tests verglichen. Ein zweiseitiger p<0,05 gilt als statistisch signifikant.