Intraveneuze lignocaïne als analgetisch hulpmiddel bij idiopathische scoliosechirurgie bij adolescenten (IGNITE-AIS)

Bestudeer de grondgedachte

Posterieure spinale fusie (PSF) uitgevoerd voor de correctie van adolescente idiopathische scoliose (AIS) is een complexe operatie die resulteert in ernstige postoperatieve pijn. Vroege en adequate analgesie vergemakkelijkt vroege mobilisatie en vermindert daardoor postoperatieve complicaties. Het is aangetoond dat multimodale analgesietechniek het peri-operatieve pijnbeheer verbetert en het gebruik van opioïden en de bijwerkingen ervan aanzienlijk vermindert. Intraveneuze lignocaïne-infusie is gebruikt als een analgetisch hulpmiddel voor de behandeling van acute postoperatieve pijn in veel klinische omgevingen, waaronder complexe spinale chirurgie bij volwassenen. Tot op heden is er echter geen onderzoek naar AIS-patiënten die PSF-operaties ondergaan.

Ontwerp ontwerpen

Dit is een prospectieve, dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie. Deelnemers worden gerandomiseerd met behulp van een opeenvolgend genummerde, ondoorzichtige verzegelde envelop (SNOSE) -methode in twee groepen: Groep A, Lignocaïne en Groep B, placebo. Groep A krijgt 1,5 mg/kg i.v. lignocaïne bolus voorafgaand aan inductie, gevolgd door 2 mg/kg/uur lignocaïne infusie gedurende de hele operatie tot wondsluiting waarbij de infusiesnelheid zal worden gehalveerd tot 1 mg/kg/uur tot het einde van de operatie. Dezelfde snelheid wordt nog een half uur voor ontslag van de patiënt in de verkoeverkamer toegediend. Groep B krijgt zoutoplossing met een vergelijkbaar volume en snelheid als voor groep A.

Interventie bestuderen

De proefgeneesmiddelen worden bereid in een spuit van 10 ml voor de bolusinjectie en een spuit van 50 ml voor continue infusie. Voor de bolusinjectie wordt i.v. lignocaïne 1% in de spuit van 10 ml getrokken, afhankelijk van het gewicht van de patiënt (0,15 ml/kg) of een gelijke hoeveelheid 0,9% zoutoplossing. De spuit van 50 ml bevat 50 ml lignocaïne 1% oplossing of 0,9% normale zoutoplossing. Beide spuiten zullen worden geëtiketteerd als Drug X.

De diepte van de anesthesie zal worden gecontroleerd met behulp van een verwerkte elektro-encefalogram (EEG) -monitor genaamd Conox (commerciële merknaam van Fresenius Kabi, Duitse anesthesiemonitor). Er zijn twee indices, de qCON, de index van het hypnotische effect, en de qNOX, de index van pijn/nociceptie. Een qCON-waarde van 40-60 geeft een algemene anesthesietoestand aan en een qNOX-waarde van 40-60 impliceert dat het onwaarschijnlijk is dat de patiënt reageert op schadelijke prikkels.

Continue monitoring van patiënten zal worden uitgevoerd met behulp van invasieve bloeddruk via canulatie van de radiale arterie, hartslag, pulsoximetrie en 3-afleidingen elektrocardiogram. Alle deelnemers zullen worden geopereerd met behulp van een dubbele chirurgenstrategie waarbij twee senior chirurgen betrokken zijn. Intraoperatieve neurofysiologische monitoring met behulp van somatosensorische en motorische evoked potentials zal gedurende de hele operatie worden gebruikt.

Alle patiënten moeten gedurende ten minste 6 uur voorafgaand aan de operatie voldoende nuchter zijn zonder premedicatie. Het proefgeneesmiddel wordt volgens de toewijzing aan de deelnemers toegediend. De bolusinjectie wordt gedurende 3 minuten voorafgaand aan de inductie toegediend, gevolgd door een infuus volgens het protocol. Inductie van anesthesie zal worden uitgevoerd met IV Target Controlled Infusion (TCI) van Propofol 4-6mcg/ml en TCI Remifentanil 3-5ng/ml. Na tracheale intubatie worden patiënten beademd met 50% zuurstof/luchtmengsel en wordt de anesthesie gehandhaafd met TCI Propofol 2-4mcg/ml en TCI Remifentanil 2-5ng/ml. Een qCON-waarde van 40-60 zal intraoperatief worden nagestreefd. IV Dexamethason 4 mg en IV morfine 0,5 mg/kg zullen voorafgaand aan de huidincisie worden toegediend.

Als tijdens de onderhoudsfase van de anesthesie de qCON-waarde langer dan 10 seconden buiten dit bereik ligt, wordt de concentratie Propofol verhoogd of verlaagd met 0,5 mcg/ml. Nadat de nieuwe doelconcentratie is bereikt, worden er nog 20 seconden gegeven om de qCON-waarde binnen het vooraf vastgestelde bereik te brengen voordat verdere aanpassingen worden gedaan.

Na sluiting van de wond zal aanvullende IV morfine 0,5 mg/kg worden toegediend met IV paracetamol 15 mg/kg en IV Ondansetron 0,15 mg/kg. IV Fentanyl 0,5 mcg/kg zal worden gegeven voorafgaand aan stopzetting van TCI Remifentanil bij sluiting van de huid. TCI Propofol zal worden stopgezet zodra de huid is gesloten. Deelnemers worden na voltooiing van de operatie geëxtubeerd in de operatiekamer en overgebracht naar de verkoeverruimte voor monitoring. De tijd van stopzetting van TCI Propofol (T0) en de tijd die is verstreken van T0 tot extubatie zullen worden geregistreerd. De qCON-waarde bij extubatie wordt geregistreerd.

Het proefgeneesmiddel wordt tot 30 minuten na de operatie in de verkoeverkamer voortgezet. De sedatiescore wordt beoordeeld met behulp van de Richmond Analgesia Sedation Scale (RASS) met een interval van 15 minuten. Pijnscore wordt geëvalueerd met behulp van Numerical Rating Scale (NRS) met een interval van 10 minuten. Rescue bolus van IV Fentanyl 10mcg wordt elke 5 minuten gegeven om doorbraakpijn te behandelen wanneer de pijnscore >=4 is. Zodra de pijnscore <4 is, wordt patiëntgecontroleerde analgesie (PCA) met morfine gestart met een concentratie van 2 mg/ml, een dosis op aanvraag van 1 mg/ml met een uitsluitingsinterval van 5 minuten en een maximale dosis van 20 mg gedurende 4 uur zonder achtergrondinfusie.

Postoperatieve analgesie zal worden gehandhaafd met behulp van een multimodale strategie. Deelnemers zullen tot 48 uur op PCA-morfine worden voortgezet. Deelnemers krijgen gedurende de eerste 24 uur om de 6 uur IV paracetamol 15 mg/kg en worden daarna overgeschakeld op oraal en oraal Celebrex 200 mg per dag (voor <35 kg) of 200 mg elke 12 uur (voor >= 35 kg), NRS wordt elke 4 uur geregistreerd totdat de patiënt wordt ontslagen.

Meting van plasmaconcentratieniveaus van lignocaïne

5 ml bloedmonsters worden verzameld van deelnemers met behulp van een ethyleendiaminetetra-azijnzuur (EDTA) buis 30 minuten, 2 uur, 4 uur en 8 uur na de bolusinjectie. Verzamelde bloedmonsters worden onmiddellijk gecentrifugeerd en het plasma wordt in duplo overgebracht in cryo-flesjes en bewaard bij -80 graden Celsius tot verdere analyse.

Om lignocaïne uit plasma te extraheren, wordt een volume van 0,5 ml plasma, 0,1 ml interne standaard (IS)-oplossing (500 ng/ml), 0,1 ml natriumhydroxide (NaOH) van 1 ml en 3 ml methyl-tert-butylether (MTBE) in een tube van 4,5 ml propyleen. De inhoud wordt gedurende minimaal 5 minuten door de shaker gemengd en vervolgens gedurende 5 minuten bij 3000-3500 rpm gecentrifugeerd. De bovenste laag wordt overgebracht naar een tube van 4,5 ml propyleen met 0,25 ml 0,1% mierenzuur. De buis wordt opnieuw minimaal 5 minuten gemengd met de shaker en vervolgens gedurende 5 minuten gecentrifugeerd bij 3000-3500 tpm. De bovenste oplosmiddellaag wordt onder vacuüm weggegooid en de resterende oplossing wordt overgebracht in een autosampler-flesje. Een volume van 100 microliter wordt geïnjecteerd in de analytische kolom die is aangesloten op het lichte-keten-massaspectrometriesysteem. De kalibratiecurve wordt uitgezet door de verhouding van de lignocaïne/IS versus de concentratie van lignocaïne. De concentratie lignocaïne in alle monsters wordt berekend op basis van de kalibratiecurve.

Gegevensanalyse

Alle gegevens worden getabelleerd in computerbestanden en geanalyseerd met behulp van International Business Machines Statistical Package for the Social Sciences (IBM SPSS) softwareversie 25. Alle gerandomiseerde deelnemers worden geanalyseerd op basis van hun oorspronkelijke toewijzing volgens het (gewijzigde) intention-to-treat-principe, behalve degenen die na randomisatie niet in aanmerking komen of de behandeling is nooit gestart (zoals last-minute annulering van een operatie). De normaliteit van de gegevens wordt beoordeeld met behulp van de Kolmogorov-Smirnov-test en wordt bevestigd met visuele inspectie van het histogram. Categorische gegevens worden gepresenteerd als tellingen en percentages. Continue datum wordt uitgedrukt als gemiddelde +/- standaarddeviatie, of mediaan (Q1-Q3) voor gegevens met een scheve verdeling. Gegevensverschillen tussen de twee groepen worden berekend door onafhankelijke t-test of Mann Whitney U-test voor continue gegevens en de Chi-kwadraat-test voor categorische gegevens.

De gemiddelde plasmaconcentratie van lignocaïne zal worden uitgezet tegen de tijd vanaf bolusinjectie en tijdens continue infusie perioperatief totdat de infusie wordt stopgezet.

Het primaire resultaat, postoperatieve morfineconsumptie na 24 uur en Propofol-vereisten tussen groepen, zullen worden geanalyseerd met behulp van een onafhankelijke t-test. Gemengde variantieanalyse (ANOVA) zal ook worden uitgevoerd om te bepalen of de verandering in het gebruik van PCA-morfine in de loop van de tijd (op 12 uur, 24 uur, 36 uur en 48 uur na de operatie), de verandering in de beoogde effectplaatsconcentratie van Propofol en remifentanil en de qCON-waarde in de tijd zijn het resultaat van de interactie tussen de twee groepen en de tijd. Als er een interactie aanwezig is, worden de verschillen tussen de groepen op elk tijdstip berekend en vergeleken met behulp van de onafhankelijke t-toets; als er echter geen statistische interactie is, worden de belangrijkste effecten van de analyse gerapporteerd. Het optreden van bijwerkingen of complicaties zal tussen groepen worden vergeleken met behulp van de Chi-kwadraattest. Er zal een Kaplan-Meier-analyse worden uitgevoerd voor tijd tot eerste flatus, tijd tot eerste ambulatie en tijd tot herstel uit anesthesie en zal tussen de groepen worden vergeleken met behulp van de Mantel-Cox-test. Een 2-zijdige p<0,05 wordt als statistisch significant beschouwd.