Intravenózní lignokain jako analgetický doplněk při operaci idiopatické skoliózy u dospívajících (IGNITE-AIS)

Zdůvodnění studie

Zadní spinální fúze (PSF) prováděná za účelem korekce adolescentní idiopatické skoliózy (AIS) je složitá operace, která vede k těžkým pooperačním bolestem. Včasná a adekvátní analgezie usnadňuje časnou mobilizaci a tím snižuje pooperační komplikace. Ukázalo se, že technika multimodální analgezie zlepšuje peroperační zvládání bolesti a významně snižuje spotřebu opioidů a jejich vedlejší účinky. Intravenózní infuze lignokainu se používá jako analgetický doplněk pro zvládání akutní pooperační bolesti v mnoha klinických podmínkách, které zahrnují komplexní chirurgii páteře u dospělých. Do dnešního dne však žádná studie, která by zkoumala pacienty s AIS podstupujícími operace PSF.

Studovat design

Toto je prospektivní, dvojitě zaslepená, randomizovaná placebem kontrolovaná studie. Účastníci budou náhodně rozděleni pomocí postupně očíslované metody neprůhledné obálky (SNOSE) do dvou skupin: skupina A, lignokain a skupina B, placebo. Skupina A bude dostávat 1,5 mg/kg IV lignokainový bolus před indukcí a následně 2 mg/kg/hodinu infuze lignokainu po celou dobu operace až do uzavření rány, kdy se rychlost infuze sníží na polovinu na 1 mg/kg/hod až do konce operace. Stejnou rychlostí bude infuze podávána v zotavovací místnosti další půl hodiny před propuštěním pacienta. Skupina B dostane fyziologický roztok podobného objemu a rychlosti jako skupina A.

Studijní intervence

Zkušební léčiva se připravují v 10ml injekční stříkačce pro bolusovou injekci a 50ml injekční stříkačce pro kontinuální infuzi. Pro bolusovou injekci se do 10ml injekční stříkačky natáhne IV lignokain 1% podle hmotnosti pacienta (0,15 ml/kg) nebo stejné množství 0,9% fyziologického roztoku. 50ml stříkačka bude obsahovat buď 50ml 1% roztoku lignokainu nebo 0,9% normálního fyziologického roztoku. Obě stříkačky budou označeny jako Drug X.

Hloubka anestezie bude monitorována pomocí zpracovaného elektroencefalogramového (EEG) monitoru s názvem Conox (komerční značka Fresenius Kabi, Německo monitor hloubky anestezie). Existují dva indexy, qCON, což je index hypnotického účinku, a qNOX, což je index bolesti/nocicepce. Hodnota qCON 40-60 označuje stav celkové anestezie a hodnota qNOX 40-60 znamená, že je nepravděpodobné, že by pacient reagoval na škodlivé podněty.

Kontinuální monitorování pacientů bude prováděno pomocí invazivního krevního tlaku pomocí kanylace radiální tepny, srdeční frekvence, pulzní oxymetrie a 3svodového elektrokardiogramu. Všichni účastníci budou operováni s využitím strategie duálního ošetřujícího chirurga zahrnujícího dva starší chirurgy. Po celou dobu operace bude využíváno intraoperační neurofyziologické monitorování pomocí somatosenzorických a motorických evokovaných potenciálů.

Všichni pacienti budou přiměřeně nalačno alespoň 6 hodin před operací bez premedikace. Zkušební lék bude účastníkům podáván dle přidělení. Bolusová injekce bude podávána během 3 minut před indukcí, po které bude následovat infuze podle protokolu. Indukce anestezie bude provedena pomocí IV Target Controlled Infusion (TCI) propofolu 4-6 mcg/ml a TCI Remifentanil 3-5 ng/ml. Po tracheální intubaci budou pacienti ventilováni 50% směsí kyslík/vzduch a anestezie je udržována pomocí TCI Propofol 2-4 mcg/ml a TCI Remifentanil 2-5 ng/ml. Peroperačně bude cílena hodnota qCON 40-60. Před kožní incizí se podá IV dexamethason 4 mg a IV morfin 0,5 mg/kg.

Pokud je během udržovací fáze anestezie hodnota qCON mimo tento rozsah déle než 10 sekund, koncentrace propofolu se zvýší nebo sníží o 0,5 mcg/ml. Po dosažení nové cílové koncentrace bude před provedením dalších úprav poskytnuto dalších 20 sekund, aby se hodnota qCON dostala do předem stanoveného rozsahu.

Po uzavření rány se podá další IV Morfin 0,5 mg/kg s IV acetaminofenem 15 mg/kg a IV Ondansetronem 0,15 mg/kg. Před vysazením TCI Remifentanil při uzavření kůže bude podán IV Fentanyl 0,5 mcg/kg. TCI Propofol bude ukončen, jakmile bude dokončeno uzavření kůže. Účastníci jsou po dokončení operace extubováni na operačním sále a převezeni do zotavovacího prostoru k monitorování. Bude zaznamenána doba vysazení TCI Propofol (T0) a doba, která uplynula od T0 do extubace. Bude zaznamenána hodnota qCON při extubaci.

Zkušební lék pokračuje až 30 minut po operaci v zotavovací místnosti. Sedační skóre bude hodnoceno pomocí Richmond Analgesia Sedation Scale (RASS) v intervalu 15 minut. Skóre bolesti bude hodnoceno pomocí numerické hodnotící škály (NRS) v intervalu 10 minut. Záchranný bolus IV Fentanyl 10 mcg bude podáván každých 5 minut k léčbě průlomové bolesti, když je skóre bolesti >=4. Jakmile je skóre bolesti < 4, pacientem řízená analgezie (PCA) s morfinem bude zahájena s koncentrací 2 mg/ml, žádanou dávkou 1 mg/ml s intervalem blokování 5 minut a maximální dávkou 20 mg po dobu 4 hodin bez infuze pozadí.

Pooperační analgezie bude udržována pomocí multimodální strategie. Účastníci budou pokračovat v léčbě PCA morfinem po dobu až 48 hodin. Účastníci dostanou IV acetaminofen 15 mg/kg každých 6 hodin po dobu prvních 24 hodin a poté se změní na perorální a perorální Celebrex 200 mg denně (pro <35 kg) nebo 200 mg každých 12 hodin (pro >= 35 kg), NRS bude zaznamenáván každé 4 hodiny až do propuštění pacienta.

Měření hladin plazmatické koncentrace lignokainu

5 ml vzorků krve bude účastníkům odebráno pomocí zkumavky s kyselinou ethylendiamintetraoctovou (EDTA) 30 minut, 2 hodiny, 4 hodiny a 8 hodin po bolusové injekci. Odebrané vzorky krve budou okamžitě centrifugovány a plazma bude převedena do kryo lahviček v duplikátech a udržována při -80 stupních Celsia až do další analýzy.

Pro extrakci lignokainu z plazmy se vloží 0,5 ml objemu plazmy, 0,1 ml roztoku vnitřního standardu (IS) (500 ng/ml), 0,1 ml 1 molárního hydroxidu sodného (NaOH) a 3 ml methyl-terc-butyletheru (MTBE). propylenová zkumavka o objemu 4,5 ml. Obsah bude míchán minimálně 5 minut na třepačce a poté 5 minut odstřeďován při 3000-3500 ot./min. Horní vrstva se přenese do 4,5ml propylenové zkumavky obsahující 0,25 ml 0,1% kyseliny mravenčí. Zkumavka bude znovu míchána minimálně 5 minut na třepačce a poté centrifugována při 3000-3500 ot./min. po dobu 5 minut. Horní vrstva rozpouštědla se odstraní vakuem a zbývající roztok se přenese do lahvičky autosampleru. Objem 100 mikrolitrů se vstříkne do analytické kolony připojené k systému hmotnostní spektrometrie lehkého řetězce. Kalibrační křivka bude vynesena jako poměr lignokain/IS vs. koncentrace lignokainu. Koncentrace lignokainu ve všech vzorcích bude vypočtena z kalibrační křivky.

Analýza dat

Všechna data budou uvedena do tabulky v počítačových souborech a analyzována pomocí softwaru International Business Machines Statistical Package for the Social Sciences (IBM SPSS) verze 25. Všichni randomizovaní účastníci budou analyzováni podle jejich původního přidělení podle (modifikovaného) principu „intent-to-treat“ s výjimkou těch, kteří byli po randomizaci považováni za nezpůsobilé nebo léčba nebyla nikdy zahájena (jako je zrušení operace na poslední chvíli). Normalita dat bude hodnocena pomocí Kolmogorova-Smirnovova testu a potvrzena vizuální kontrolou histogramu. Kategorická data budou prezentována jako počty a procenta. Průběžné datum bude vyjádřeno jako průměr +/- standardní odchylka nebo medián (Q1-Q3) pro data se zkreslenou distribucí. Rozdíly v datech mezi těmito dvěma skupinami budou vypočítány nezávislým t-testem nebo Mann Whitney U testem pro spojitá data a Chi kvadrát testem pro kategorická data.

Průměrná plazmatická koncentrace lignokainu bude vynesena proti času od bolusové injekce a během peroperační kontinuální infuze až do přerušení infuze.

Primární výsledek, pooperační spotřeba morfinu za 24 hodin a požadavky na propofol mezi skupinami, budou analyzovány pomocí nezávislého t-testu. Bude také provedena smíšená analýza rozptylu (ANOVA), aby se určilo, zda změna v použití PCA morfinu v průběhu času (12 hodin, 24 hodin, 36 hodin a 48 hodin po operaci), změna koncentrace cílového místa účinku Propofol a remifentanil a hodnota qCON v čase jsou výsledkem interakce mezi těmito dvěma skupinami a časem. Pokud je přítomna interakce, vypočtou se rozdíly mezi skupinami v každém časovém bodě a porovnají se pomocí nezávislého t-testu; pokud však není přítomna žádná statistická interakce, budou uvedeny hlavní účinky analýzy. Výskyt nežádoucích účinků nebo komplikací bude porovnán mezi skupinami pomocí Chi kvadrát testu. Bude provedena Kaplan-Meierova analýza pro dobu do prvního flatusu, dobu do první chůze a dobu do zotavení z anestezie a bude porovnána mezi skupinami pomocí Mantel-Coxova testu. Dvoustranné p<0,05 se považuje za statisticky významné.