Dożylna lignokaina jako środek przeciwbólowy w chirurgii skolioz idiopatycznych u młodzieży (IGNITE-AIS)

Uzasadnienie badania

Tylne zespolenie kręgosłupa (PSF) wykonywane w celu korekcji młodzieńczej skoliozy idiopatycznej (AIS) jest skomplikowaną operacją, której skutkiem jest silny ból pooperacyjny. Wczesna i odpowiednia analgezja ułatwia wczesną mobilizację, a tym samym zmniejsza ryzyko powikłań pooperacyjnych. Wykazano, że technika analgezji multimodalnej poprawia leczenie bólu okołooperacyjnego i znacznie zmniejsza zużycie opioidów i ich skutki uboczne. Dożylny wlew lignokainy był stosowany jako środek przeciwbólowy w leczeniu ostrego bólu pooperacyjnego w wielu warunkach klinicznych, w tym w skomplikowanych operacjach kręgosłupa u dorosłych. Jednak do tej pory nie było żadnego badania, w którym oceniano pacjentów z AIS poddawanych operacjom PSF.

Projekt badania

Jest to prospektywne, podwójnie zaślepione, randomizowane badanie kontrolowane placebo. Uczestnicy zostaną losowo przydzieleni przy użyciu metody SNOSE (sekwencyjnie numerowana, nieprzezroczysta zapieczętowana koperta) do dwóch grup: grupa A, lignokaina i grupa B, placebo. Grupa A otrzyma bolus 1,5 mg/kg lignokainy dożylnie przed indukcją, a następnie wlew lignokainy w dawce 2 mg/kg/godzinę przez cały czas trwania zabiegu aż do zamknięcia rany, podczas którego szybkość wlewu zostanie zmniejszona o połowę do 1 mg/kg/godzinę do końca zabiegu. Taka sama dawka będzie podawana w sali pooperacyjnej przez kolejne pół godziny przed wypisem pacjenta. Grupa B otrzyma sól fizjologiczną o podobnej objętości i szybkości jak grupa A.

Interwencja w badaniu

Leki testowe przygotowywane są w 10 ml strzykawce do iniekcji bolusowej i 50 ml strzykawce do ciągłego wlewu. Do wstrzyknięcia w bolusie do strzykawki o pojemności 10 ml należy pobrać dożylnie 1% lignokainy w zależności od masy ciała pacjenta (0,15 ml/kg) lub taką samą ilość 0,9% soli fizjologicznej. Strzykawka o pojemności 50 ml zawiera 50 ml 1% roztworu lignokainy lub 0,9% roztworu soli fizjologicznej. Obie strzykawki będą oznaczone jako Lek X.

Głębokość znieczulenia będzie monitorowana za pomocą monitora przetwarzającego elektroencefalogram (EEG) o nazwie Conox (nazwa handlowa firmy Fresenius Kabi, niemiecki monitor głębokości znieczulenia). Istnieją dwa wskaźniki, qCON, który jest wskaźnikiem efektu nasennego i qNOX, który jest wskaźnikiem bólu/nocycepcji. Wartość qCON wynosząca 40-60 wskazuje na stan znieczulenia ogólnego, a wartość qNOX wynosząca 40-60 oznacza, że ​​jest mało prawdopodobne, aby pacjent reagował na szkodliwe bodźce.

Ciągłe monitorowanie pacjentów będzie prowadzone za pomocą inwazyjnego pomiaru ciśnienia krwi poprzez kaniulację tętnicy promieniowej, tętna, pulsoksymetrii i 3-odprowadzeniowego elektrokardiogramu. Wszyscy uczestnicy będą operowani z wykorzystaniem strategii podwójnego chirurga z udziałem dwóch starszych chirurgów. Śródoperacyjny monitoring neurofizjologiczny z wykorzystaniem somatosensorycznych i motorycznych potencjałów wywołanych będzie stosowany przez cały czas trwania zabiegu.

Wszyscy pacjenci będą odpowiednio głodzeni przez co najmniej 6 godzin przed operacją bez premedykacji. Lek próbny zostanie podany uczestnikom zgodnie z przydziałem. Wstrzyknięcie bolusa zostanie podane w ciągu 3 minut przed indukcją, po czym nastąpi infuzja zgodnie z protokołem. Indukcja znieczulenia zostanie przeprowadzona za pomocą wlewu dożylnego z kontrolowanym celem (TCI) propofolu 4-6mcg/ml i TCI remifentanylu 3-5ng/ml. Po intubacji dotchawiczej pacjenci będą wentylowani 50% mieszaniną tlenu z powietrzem, a znieczulenie podtrzymuje się TCI Propofol 2-4mcg/ml i TCI Remifentanil 2-5ng/ml. Wartość qCON 40-60 będzie celem śródoperacyjnym. Deksametazon IV 4 mg i IV Morfina 0,5 mg / kg zostaną podane przed nacięciem skóry.

W fazie podtrzymującej znieczulenia, jeśli wartość qCON jest poza tym zakresem przez dłużej niż 10 sekund, stężenie propofolu zostanie zwiększone lub zmniejszone o 0,5 µg/ml. Po osiągnięciu nowego stężenia docelowego, przed dokonaniem dalszych regulacji, zostanie przyznanych dodatkowe 20 sekund na doprowadzenie wartości qCON do wcześniej ustalonego zakresu.

Po zamknięciu rany zostanie podane dodatkowe 0,5 mg/kg morfiny dożylnie z acetaminofenem 15 mg/kg i.v. Ondansetronem 0,15 mg/kg. IV Fentanyl 0,5 mcg/kg zostanie podany przed odstawieniem TCI Remifentanil przy zamykaniu skóry. TCI Propofol zostanie przerwany po zakończeniu zamykania skóry. Po zakończeniu operacji uczestnicy są ekstubowani na sali operacyjnej i przenoszeni do sali pooperacyjnej w celu monitorowania. Rejestrowany będzie czas odstawienia TCI Propofolu (T0) oraz czas, jaki upłynął od T0 do ekstubacji. Wartość qCON przy ekstubacji zostanie zarejestrowana.

Lek próbny jest kontynuowany do 30 minut po operacji w sali pooperacyjnej. Wynik sedacji będzie oceniany za pomocą skali Richmond Analgesia Sedation Scale (RASS) w odstępach 15 minut. Ocena bólu będzie oceniana za pomocą Numerycznej Skali Oceny (NRS) w odstępie 10 minut. Bolus ratunkowy Fentanylu 10 mcg dożylnie będzie podawany co 5 minut w celu leczenia bólu przebijającego, gdy punktacja bólu >=4. Gdy punktacja bólu wyniesie <4, zostanie rozpoczęta analgezja kontrolowana przez pacjenta (PCA) z morfiną przy stężeniu 2 mg/ml, dawce na żądanie 1 mg/ml z 5-minutowym okresem blokady i maksymalną dawką 20 mg w ciągu 4 godzin bez infuzji tła.

Analgezja pooperacyjna zostanie utrzymana przy użyciu strategii multimodalnej. Uczestnicy będą nadal otrzymywać morfinę PCA przez maksymalnie 48 godzin. Uczestnicy będą otrzymywać dożylnie acetaminofen w dawce 15 mg/kg co 6 godzin przez pierwsze 24 godziny, a następnie zmienione na doustne i doustne Celebrex 200 mg dziennie (dla <35 kg) lub 200 mg co 12 godzin (dla >= 35 kg), NRS będzie rejestrowany co 4 godziny do czasu wypisu pacjenta.

Pomiar poziomów stężenia lignokainy w osoczu

Od uczestników zostanie pobranych 5 ml próbek krwi przy użyciu probówki z kwasem etylenodiaminotetraoctowym (EDTA) 30 minut, 2 godziny, 4 godziny i 8 godzin po wstrzyknięciu bolusa. Pobrane próbki krwi zostaną natychmiast odwirowane, a osocze zostanie przeniesione do kriofiolek w dwóch powtórzeniach i przechowywane w temperaturze -80 stopni Celsjusza do czasu dalszej analizy.

Aby wyekstrahować lignokainę z osocza, należy umieścić 0,5 ml osocza, 0,1 ml roztworu standardu wewnętrznego (IS) (500 ng/ml), 0,1 ml 1 molowego wodorotlenku sodu (NaOH) i 3 ml eteru metylowo-tert-butylowego (MTBE). tuba propylenowa o pojemności 4,5 ml. Zawartość będzie mieszana przez co najmniej 5 minut na wytrząsarce, a następnie odwirowana przy 3000-3500 obr./min przez 5 minut. Górną warstwę przeniesie się do 4,5 ml probówki propylenowej zawierającej 0,25 ml 0,1% kwasu mrówkowego. Probówka będzie ponownie mieszana przez co najmniej 5 minut na wytrząsarce, a następnie wirowana przy 3000-3500 obr./min przez 5 minut. Górna warstwa rozpuszczalnika zostanie odrzucona przez próżnię, a pozostały roztwór zostanie przeniesiony do fiolki autosamplera. Objętość 100 mikrolitrów zostanie wstrzyknięta do kolumny analitycznej połączonej z systemem spektrometrii mas łańcuchów lekkich. Krzywa kalibracji zostanie wykreślona jako stosunek lignokainy/IS do stężenia lignokainy. Stężenie lignokainy we wszystkich próbkach zostanie obliczone z krzywej kalibracyjnej.

Analiza danych

Wszystkie dane zostaną zestawione w plikach komputerowych i przeanalizowane przy użyciu oprogramowania International Business Machines Statistical Package for the Social Sciences (IBM SPSS) w wersji 25. Wszyscy randomizowani uczestnicy zostaną przeanalizowani zgodnie z ich pierwotnym przydziałem zgodnie z (zmodyfikowaną) zasadą zamiaru leczenia, z wyjątkiem tych, którzy uznali, że nie kwalifikują się po randomizacji lub leczenie nigdy się nie rozpoczęło (np. odwołanie operacji w ostatniej chwili). Normalność danych zostanie oceniona za pomocą testu Kołmogorowa-Smirnowa i potwierdzona oględzinami histogramu. Dane kategoryczne zostaną przedstawione w postaci liczebności i procentów. Data ciągła zostanie wyrażona jako średnia +/- odchylenie standardowe lub mediana (Q1-Q3) dla danych z rozkładem skośnym. Różnice danych między dwiema grupami zostaną obliczone za pomocą niezależnego testu t lub testu U Manna Whitneya dla danych ciągłych i testu chi-kwadrat dla danych kategorycznych.

Średnie stężenie lignokainy w osoczu zostanie wykreślone w funkcji czasu od wstrzyknięcia bolusa i podczas ciągłego wlewu w okresie okołooperacyjnym do przerwania wlewu.

Główny wynik, pooperacyjne zużycie morfiny w ciągu 24 godzin i zapotrzebowanie na Propofol między grupami, zostanie przeanalizowane przy użyciu niezależnego testu t. Przeprowadzona zostanie również mieszana analiza wariancji (ANOVA) w celu ustalenia, czy zmiana w stosowaniu morfiny PCA w czasie (12 godzin, 24 godziny, 36 godzin i 48 godzin po operacji), zmiana stężenia morfiny w docelowym miejscu Propofol i remifentanyl oraz wartość qCON w czasie są wynikiem interakcji między obiema grupami i czasu. Jeśli występuje interakcja, różnice między grupami w każdym punkcie czasowym zostaną obliczone i porównane przy użyciu niezależnego testu t; jeśli jednak nie ma interakcji statystycznych, zostaną podane główne efekty analizy. Występowanie zdarzeń niepożądanych lub powikłań zostanie porównane między grupami za pomocą testu chi-kwadrat. Analiza Kaplana-Meiera zostanie przeprowadzona dla czasu do pierwszego wzdęcia, czasu do pierwszego chodzenia i czasu do wybudzenia ze znieczulenia i zostanie porównana między grupami za pomocą testu Mantela-Coxa. Dwustronne p<0,05 jest uważane za istotne statystycznie.