Intravenøs lignokain som et smertestillende tillegg i ungdoms idiopatisk skoliosekirurgi (IGNITE-AIS)

Studiebegrunnelse

Posterior spinal fusjon (PSF) utført for korrigering av ungdoms idiopatisk skoliose (AIS) er en kompleks operasjon som resulterer i alvorlig postoperativ smerte. Tidlig og adekvat analgesi letter tidlig mobilisering og reduserer dermed postoperative komplikasjoner. Multimodal analgesi-teknikk har vist seg å forbedre perioperativ smertebehandling og redusere opioidbruken og dens bivirkninger betydelig. Intravenøs lignokain-infusjon har blitt brukt som et smertestillende tillegg for behandling av akutte postoperative smerter i mange kliniske omgivelser som inkluderer kompleks spinalkirurgi for voksne. Men frem til denne datoen ingen studie som undersøker AIS-pasienter som gjennomgår PSF-operasjoner.

Studere design

Dette er en prospektiv, dobbeltblind, randomisert placebokontrollert studie. Deltakerne vil bli randomisert ved hjelp av en sekvensielt nummerert, ugjennomsiktig forseglet konvolutt (SNOSE) metode i to grupper: gruppe A, lignokain og gruppe B, placebo. Gruppe A vil motta 1,5 mg/kg IV lignokain bolus før induksjon etterfulgt av 2 mg/kg/time lignokain infusjon gjennom hele operasjonen frem til sårlukking der infusjonshastigheten vil halveres til 1 mg/kg/time til slutten av operasjonen. Den samme hastigheten vil bli infundert på utvinningsrommet i ytterligere en halv time før utskrivning. Gruppe B vil motta saltvann med tilsvarende volum og hastighet som for gruppe A.

Studieintervensjon

Utprøvingsmedisinene tilberedes i en 10 ml sprøyte for bolusinjeksjonen og en 50 ml sprøyte for kontinuerlig infusjon. For bolusinjeksjonen vil IV-lignokain 1 % trekkes inn i 10 ml-sprøyten i henhold til pasientens vekt (0,15 ml/kg) eller en lik mengde 0,9 % saltvann. 50 ml sprøyten vil inneholde enten 50 ml lignokain 1 % løsning eller 0,9 % normal saltvannsløsning. Begge sprøytene vil være merket som Drug X.

Dybden av anestesi vil bli overvåket ved hjelp av en behandlet elektroencefalogram (EEG) monitor kalt Conox (kommersielt merkenavn til Fresenius Kabi, Tyskland dybde av anestesi monitor). Det er to indekser, qCON som er indeksen for hypnotisk effekt og qNOX som er indeksen for smerte/nociception. En qCON-verdi på 40-60 indikerer generell anestesitilstand og en qNOX-verdi på 40-60 antyder at det er usannsynlig at pasienten vil reagere på skadelige stimuli.

Kontinuerlig overvåking av pasienter vil bli utført ved bruk av invasivt blodtrykk via radial arteriekanylering, hjertefrekvens, pulsoksymetri og 3-avlednings elektrokardiogram. Alle deltakerne vil bli operert ved å bruke en dobbel behandlende kirurgstrategi som involverer to seniorkirurger. Intraoperativ nevrofysiologisk overvåking ved bruk av somatosensoriske og motoriske fremkalte potensialer vil bli brukt gjennom hele operasjonen.

Alle pasienter vil være tilstrekkelig fastet i minst 6 timer før operasjonen uten premedisinering. Prøvemedisinen vil bli administrert til deltakerne i henhold til tildelingen. Bolusinjeksjonen vil bli administrert over 3 minutter før induksjon etterfulgt av en infusjon i henhold til protokoll. Induksjon av anestesi vil bli utført med IV Target Controlled Infusion (TCI) av Propofol 4-6mcg/ml og TCI Remifentanil 3-5ng/ml. Etter trakeal intubasjon vil pasientene bli ventilert med 50 % oksygen/luft-blanding og anestesi opprettholdes med TCI Propofol 2-4mcg/ml og TCI Remifentanil 2-5ng/ml. En qCON-verdi på 40-60 vil bli målrettet intraoperativt. IV deksametason 4 mg og IV morfin 0,5 mg/kg vil bli administrert før hudsnitt.

Under vedlikeholdsfasen av anestesi hvis qCON-verdien er utenfor dette området i mer enn 10 sekunder, vil konsentrasjonen av Propofol økes eller reduseres med 0,5 mcg/ml. Etter at den nye målkonsentrasjonen er nådd, vil det gis ytterligere 20 sekunder for å bringe qCON-verdien innenfor det forhåndsetablerte området før ytterligere justeringer gjøres.

Ved sårlukking vil ytterligere IV Morfin 0,5 mg/kg gis med IV paracetamol 15 mg/kg og IV Ondansetron 0,15 mg/kg. IV Fentanyl 0,5 mcg/kg vil bli gitt før seponering av TCI Remifentanil ved hudlukking. TCI Propofol vil bli stanset så snart hudlukkingen er fullført. Deltakerne ekstuberes på operasjonsrommet etter fullført operasjon og overføres til utvinningsrom for overvåking. Tidspunktet for seponering av TCI Propofol (T0) og tiden som har gått fra T0 til ekstubering vil bli registrert. qCON-verdien ved ekstubering vil bli registrert.

Prøvemedisinen fortsettes inntil 30 minutter etter operasjonen på utvinningsrommet. Sedasjonspoengsum vil bli vurdert ved hjelp av Richmond Analgesia Sedation Scale (RASS) med et intervall på 15 minutter. Smertescore vil bli evaluert ved hjelp av Numerical Rating Scale (NRS) med et intervall på 10 minutter. Redningsbolus med IV Fentanyl 10mcg vil bli gitt hvert 5. minutt for å behandle gjennombruddssmerter når smertescore er >=4. Når smerteskåren er <4, vil pasientkontrollert analgesi (PCA) med morfin startes med en konsentrasjon på 2mg/ml, en behovsdose på 1mg/ml med et lockoutintervall på 5 minutter og en maksimal dose på 20mg over 4 timer uten bakgrunnsinfusjon.

Postoperativ analgesi vil opprettholdes ved bruk av multimodal strategi. Deltakerne vil fortsette på PCA-morfin i opptil 48 timer. Deltakerne vil få IV acetaminophen 15 mg/kg hver 6. time de første 24 timene og endret til oral deretter og oral Celebrex 200 mg daglig (for <35 kg) eller 200 mg hver 12. time (for >= 35 kg), NRS vil bli registrert hver 4. time til pasienten er skrevet ut.

Måling av plasmakonsentrasjonsnivåer av lignokain

5 ml blodprøver vil bli samlet inn fra deltakerne som bruker etylendiamintetraeddiksyre (EDTA) rør 30 minutter, 2 timer, 4 timer og 8 timer etter bolusinjeksjonen. Innsamlede blodprøver vil bli sentrifugert umiddelbart og plasmaet vil bli overført til kryoampuller i duplikater og holdt ved -80 grader Celsius inntil videre analyse.

For å trekke ut lignokain fra plasma 0,5 ml volum plasma, vil 0,1 ml intern standard (IS) løsning (500 ng/ml), 0,1 ml 1 molar natriumhydroksid (NaOH) og 3 ml metyl-tert-butyleter (MTBE) bli plassert i et 4,5 ml propylenrør. Innholdet vil bli blandet i minimum 5 minutter av risteren og deretter sentrifugert ved 3000-3500 rpm i 5 minutter. Topplaget overføres til et 4,5 ml propylenrør som inneholder 0,25 ml 0,1 % maursyre. Røret vil bli blandet igjen i minimum 5 minutter av risteren og deretter sentrifugere ved 3000-3500 rpm i 5 minutter. Det øverste løsemiddellaget vil bli kastet ved vakuum, og den gjenværende løsningen vil bli overført til et hetteglass med autosampler. Et volum på 100 mikroliter vil bli injisert i den analytiske kolonnen koblet til lettkjedemassespektrometrisystem. Kalibreringskurven vil bli plottet av forholdet mellom lignokain/IS vs konsentrasjonen av lignokain. Konsentrasjonen av lignokain i alle prøvene vil bli beregnet fra kalibreringskurven.

Dataanalyse

Alle data vil bli tabellert i en datafil og analysert ved hjelp av International Business Machines Statistical Package for the Social Sciences (IBM SPSS) programvareversjon 25. Alle randomiserte deltakere vil bli analysert i henhold til deres opprinnelige allokering i henhold til (modifisert) intensjon-å-behandle-prinsippet, bortsett fra de som anses som ikke kvalifiserte etter randomisering eller behandlingen aldri har startet (som for eksempel kansellering av operasjon i siste øyeblikk). Datanormalitet vil bli vurdert ved å bruke Kolmogorov-Smirnov-testen og bekrefte med visuell inspeksjon av histogrammet. Kategoriske data vil bli presentert som antall og prosent. Kontinuerlig dato vil bli uttrykt som gjennomsnittlig +/- standardavvik, eller median (Q1-Q3) for data med skjev fordeling. Dataforskjeller mellom de to gruppene vil bli beregnet ved uavhengig t-test eller Mann Whitney U-test for kontinuerlige data og Chi-kvadrat-testen for kategoriske data.

Gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon av lignokain vil plottes mot tiden fra bolusinjeksjon og under kontinuerlig infusjon perioperativt til infusjonen avbrytes.

Det primære resultatet, postoperativt morfinforbruk ved 24 timer og propofolbehov mellom gruppene, vil bli analysert ved bruk av uavhengig t-test. Blandet variansanalyse (ANOVA) vil også bli utført for å bestemme om endringen i bruken av PCA-morfin over tid (12 timer, 24 timer, 36 timer og 48 timer etter operasjonen), endringen i måleffektstedets konsentrasjon av Propofol og remifentanil og qCON verdi over tid er resultatet av interaksjonen mellom de to gruppene og tiden. Hvis en interaksjon er tilstede, vil forskjellene mellom gruppene på hvert tidspunkt bli beregnet og sammenlignet ved å bruke den uavhengige t-testen; men hvis ingen statistisk interaksjon er tilstede, vil hovedeffektene av analysen bli rapportert. Forekomsten av uønskede hendelser eller komplikasjoner vil bli sammenlignet mellom gruppene ved å bruke Chi square test. En Kaplan-Meier-analyse vil bli utført for tid-til-første flatus, tid-til-første ambulasjon og tid til restitusjon fra anestesi og vil bli sammenlignet mellom grupper som bruker Mantel-Cox-test. En 2-sidig p<0,05 anses som statistisk signifikant.