Intravenøs lignocain som et smertestillende supplement ved adolescent idiopatisk skoliosekirurgi (IGNITE-AIS)

Studiets begrundelse

Posterior spinal fusion (PSF) udført til korrektion af adolescent idiopatisk skoliose (AIS) er en kompleks operation, som resulterer i alvorlige postoperative smerter. Tidlig og tilstrækkelig analgesi letter tidlig mobilisering og reducerer dermed postoperative komplikationer. Multimodal analgesi-teknik har vist sig at forbedre perioperativ smertebehandling og signifikant reduceret opioidforbruget og dets bivirkninger. Intravenøs lignocain-infusion er blevet brugt som et analgetisk supplement til behandling af akutte postoperative smerter i mange kliniske omgivelser, som omfatter kompleks rygmarvskirurgi for voksne. Indtil denne dato er der dog ingen undersøgelse, der undersøger AIS-patienter, der gennemgår PSF-operationer.

Studere design

Dette er et prospektivt, dobbeltblindet, randomiseret placebokontrolleret forsøg. Deltagerne vil blive randomiseret ved hjælp af en sekventielt nummereret, opaque sealed envelope (SNOSE) metode i to grupper: Gruppe A, Lignocaine og Gruppe B, placebo. Gruppe A vil modtage 1,5 mg/kg IV lignocain bolus før induktion efterfulgt af 2 mg/kg/time lignocain infusion under hele operationen indtil sårlukning, hvor infusionshastigheden vil blive halveret til 1 mg/kg/time indtil operationens afslutning. Den samme hastighed vil blive infunderet på opvågningsrummet i yderligere en halv time før patientens udskrivning. Gruppe B vil modtage saltvand af samme volumen og hastighed som for gruppe A.

Studieintervention

Forsøgslægemidlerne fremstilles i en 10 ml sprøjte til bolusinjektionen og en 50 ml sprøjte til kontinuerlig infusion. Til bolusinjektionen trækkes IV-lignocain 1 % ind i 10-ml-sprøjten i henhold til patientens vægt (0,15 ml/kg) eller en tilsvarende mængde 0,9 % saltvand. 50 ml sprøjten vil indeholde enten 50 ml lignocain 1 % opløsning eller 0,9 % normal saltvandsopløsning. Begge sprøjter vil blive mærket som Drug X.

Dybden af ​​anæstesi vil blive overvåget ved hjælp af en behandlet elektroencefalogram (EEG) monitor kaldet Conox (kommercielt varemærke af Fresenius Kabi, Tyskland dybde af anæstesi monitor). Der er to indekser, qCON som er indekset for hypnotisk effekt og qNOX som er indekset for smerte/nociception. En qCON-værdi på 40-60 angiver generel anæstesitilstand, og en qNOX-værdi på 40-60 betyder, at patienten sandsynligvis ikke vil reagere på skadelige stimuli.

Kontinuerlig monitorering af patienter vil blive udført ved hjælp af invasivt blodtryk via radial arteriekanylering, hjertefrekvens, pulsoximetri og 3-aflednings elektrokardiogram. Alle deltagere vil blive opereret ved hjælp af en dobbeltbehandlende kirurgstrategi, der involverer to seniorkirurger. Intraoperativ neurofysiologisk overvågning ved hjælp af somatosensoriske og motoriske fremkaldte potentialer vil blive brugt under hele operationen.

Alle patienter vil være tilstrækkeligt fastende i mindst 6 timer før operationen uden præmedicinering. Forsøgslægemidlet vil blive administreret til deltagerne i henhold til tildelingen. Bolusinjektionen vil blive administreret over 3 minutter før induktion efterfulgt af en infusion i henhold til protokol. Induktion af anæstesi vil blive udført med IV Target Controlled Infusion (TCI) af Propofol 4-6mcg/ml og TCI Remifentanil 3-5ng/ml. Efter tracheal intubation vil patienterne blive ventileret med 50 % ilt/luft-blanding, og anæstesien opretholdes med TCI Propofol 2-4mcg/ml og TCI Remifentanil 2-5ng/ml. En qCON-værdi på 40-60 vil blive målrettet intraoperativt. IV Dexamethason 4 mg og IV Morfin 0,5 mg/kg vil blive indgivet før hudincision.

Under vedligeholdelsesfasen af ​​anæstesien, hvis qCON-værdien er uden for dette område i mere end 10 sekunder, vil koncentrationen af ​​Propofol blive øget eller reduceret med 0,5 mcg/ml. Efter at den nye målkoncentration er nået, vil der blive givet yderligere 20 sekunder til at bringe qCON-værdien inden for det forudbestemte område, før der foretages yderligere justeringer.

Ved sårlukning vil yderligere IV Morfin 0,5 mg/kg blive administreret med IV acetaminophen 15 mg/kg og IV Ondansetron 0,15 mg/kg. IV Fentanyl 0,5 mcg/kg vil blive givet før ophør med TCI Remifentanil ved hudlukning. TCI Propofol vil blive ophørt, når hudlukningen er fuldført. Deltagerne ekstuberes i operationsstuen efter endt operation og overføres til opvågningsbugten for overvågning. Tidspunktet for seponering af TCI Propofol (T0) og den tid, der er gået fra T0 til ekstubation, vil blive registreret. qCON-værdien ved ekstubering vil blive registreret.

Forsøgslægemidlet fortsættes op til 30 minutter efter operationen på opvågningsrummet. Sedationsscore vil blive vurderet ved hjælp af Richmond Analgesia Sedation Scale (RASS) med et interval på 15 minutter. Smertescore vil blive evalueret ved hjælp af Numerical Rating Scale (NRS) med et interval på 10 minutter. Redningsbolus af IV Fentanyl 10mcg vil blive givet hvert 5. minut til behandling af gennembrudssmerter, når smertescore er >=4. Når smertescoren er <4, startes patientkontrolleret analgesi (PCA) med morfin ved en koncentration på 2 mg/ml, en behovsdosis på 1 mg/ml med et lockout-interval på 5 minutter og en maksimal dosis på 20 mg over 4 timer uden baggrundsinfusion.

Postoperativ analgesi vil blive opretholdt ved hjælp af multimodal strategi. Deltagerne vil blive fortsat på PCA-morfin i op til 48 timer. Deltagerne vil modtage IV acetaminophen 15 mg/kg hver 6. time i de første 24 timer og ændret til oral derefter og oral Celebrex 200 mg dagligt (for <35 kg) eller 200 mg hver 12. time (for >= 35 kg), NRS vil blive registreret hver 4. time indtil patienten er udskrevet.

Måling af plasmakoncentrationsniveauer af lignocain

5 ml blodprøver vil blive indsamlet fra deltagere, der bruger ethylendiamintetraeddikesyre (EDTA) rør 30 minutter, 2 timer, 4 timer og 8 timer efter bolusinjektionen. Opsamlede blodprøver vil blive centrifugeret med det samme, og plasmaet vil blive overført til kryo-hætteglas i duplikater og opbevaret ved -80 grader Celsius indtil videre analyse.

For at ekstrahere lignocain fra plasma 0,5 ml volumen plasma, vil 0,1 ml intern standard (IS) opløsning (500 ng/ml), 0,1 ml 1 mol natriumhydroxid (NaOH) og 3 ml methyl-tert-butylether (MTBE) blive anbragt i et 4,5 ml propylenrør. Indholdet vil blive blandet i minimum 5 minutter af rysteren og derefter centrifugeret ved 3000-3500 rpm i 5 minutter. Det øverste lag overføres til et 4,5 ml propylenrør indeholdende 0,25 ml 0,1 % myresyre. Røret vil blive blandet igen i minimum 5 minutter af rysteren og derefter centrifugeres ved 3000-3500 rpm i 5 minutter. Det øverste opløsningsmiddellag vil blive kasseret ved vakuum, og den resterende opløsning overføres til et autosampler-hætteglas. Et volumen på 100 mikroliter vil blive injiceret i den analytiske søjle forbundet med let kæde massespektrometrisystem. Kalibreringskurven vil blive plottet af forholdet mellem lignocain/IS og koncentrationen af ​​lignocain. Koncentrationen af ​​lignocain i alle prøver vil blive beregnet ud fra kalibreringskurven.

Dataanalyse

Alle data vil blive opstillet i en computerfil og analyseret ved hjælp af International Business Machines Statistical Package for the Social Sciences (IBM SPSS) software version 25. Alle randomiserede deltagere vil blive analyseret i henhold til deres oprindelige allokering i henhold til (modificeret) intention-to-treat-princippet, undtagen dem, der anses for uegnede efter randomisering, eller behandlingen aldrig er startet (såsom aflysning i sidste øjeblik af operation). Datanormalitet vil blive vurderet ved at bruge Kolmogorov-Smirnov-testen og bekræfte med visuel inspektion af histogrammet. Kategoriske data vil blive præsenteret som antal og procent. Kontinuerlig dato vil blive udtrykt som middel +/- standardafvigelse eller median (Q1-Q3) for data med skæv fordeling. Dataforskelle mellem de to grupper vil blive beregnet ved uafhængig t-test eller Mann Whitney U-test for kontinuerlige data og Chi square test for kategoriske data.

Den gennemsnitlige plasmakoncentration af lignocain vil blive plottet mod tiden fra bolusinjektion og under kontinuerlig infusion perioperativt, indtil infusionen afbrydes.

Det primære resultat, postoperativt morfinforbrug ved 24 timer og propofolbehov mellem grupper, vil blive analyseret ved at bruge uafhængig t-test. Blandet variansanalyse (ANOVA) vil også blive udført for at bestemme, om ændringen i brugen af ​​PCA-morfin over tid (ved 12 timer, 24 timer, 36 timer og 48 timer efter operationen), ændringen i måleffektstedets koncentration af Propofol og remifentanil og qCON værdi over tid er resultatet af interaktionen mellem de to grupper og tiden. Hvis en interaktion er til stede, vil forskellene mellem grupper på hvert tidspunkt blive beregnet og sammenlignet ved at bruge den uafhængige t-test; men hvis der ikke er nogen statistisk interaktion til stede, vil de vigtigste effekter af analysen blive rapporteret. Forekomsten af ​​uønskede hændelser eller komplikationer vil blive sammenlignet mellem grupperne ved at bruge Chi square test. En Kaplan-Meier-analyse vil blive udført for tid til første flatus, tid til første ambulation og tid til genopretning fra anæstesi og vil blive sammenlignet mellem grupper, der bruger Mantel-Cox test. En 2-sidet p<0,05 anses for statistisk signifikant.