Intravenös lignokain som ett smärtstillande tillskott vid idiopatisk skolioskirurgi för ungdomar (IGNITE-AIS)

Studiens motivering

Posterior spinal fusion (PSF) utförd för korrigering av idiopatisk skolios hos ungdomar (AIS) är en komplex operation som resulterar i svår postoperativ smärta. Tidig och adekvat analgesi underlättar tidig mobilisering och reducerar därmed postoperativa komplikationer. Multimodal analgesiteknik har visat sig förbättra perioperativ smärthantering och avsevärt minskat opioidanvändningen och dess biverkningar. Intravenös lignokaininfusion har använts som ett analgetikum för hantering av akut postoperativ smärta i många kliniska miljöer som inkluderar komplex ryggradskirurgi för vuxna. Men fram till detta datum ingen studie som undersöker AIS-patienter som genomgår PSF-operationer.

Studera design

Detta är en prospektiv, dubbelblind, randomiserad placebokontrollerad studie. Deltagarna kommer att randomiseras med en sekventiellt numrerad, ogenomskinlig förseglad envelope (SNOSE) metod i två grupper: Grupp A, Lignokain och Grupp B, placebo. Grupp A kommer att få 1,5 mg/kg IV lignokain bolus före induktion följt av 2 mg/kg/timme lignokain infusion under hela operationen tills såret stängs, där infusionshastigheten halveras till 1 mg/kg/timme fram till slutet av operationen. Samma hastighet infunderas i uppvakningsrummet i ytterligare en halvtimme innan patienten skrivs ut. Grupp B kommer att få saltlösning av samma volym och hastighet som för grupp A.

Studieintervention

Försöksläkemedlen förbereds i en 10 ml spruta för bolusinjektionen och en 50 ml spruta för kontinuerlig infusion. För bolusinjektionen kommer IV-lignokain 1 % att dras in i 10 ml-sprutan enligt patientens vikt (0,15 ml/kg) eller en lika stor mängd 0,9 % koksaltlösning. 50 ml sprutan kommer att innehålla antingen 50 ml lignokain 1 % lösning eller 0,9 % normal saltlösning. Båda sprutorna kommer att märkas som Drug X.

Anestesidjupet kommer att övervakas med en bearbetad elektroencefalogrammonitor (EEG) som heter Conox (kommersiellt varumärke för Fresenius Kabi, Tyskland anestesidjupmonitor). Det finns två index, qCON som är index för hypnotisk effekt och qNOX som är index för smärta/nociception. Ett qCON-värde på 40-60 indikerar allmänt anestesitillstånd och ett qNOX-värde på 40-60 antyder att patienten sannolikt inte kommer att svara på skadliga stimuli.

Kontinuerlig övervakning av patienter kommer att utföras med hjälp av invasivt blodtryck via radial artärkanylering, hjärtfrekvens, pulsoximetri och 3-avledningselektrokardiogram. Alla deltagare kommer att opereras med hjälp av en dubbelbehandlande kirurgstrategi som involverar två seniorkirurger. Intraoperativ neurofysiologisk övervakning med hjälp av somatosensoriska och motoriska framkallade potentialer kommer att användas under hela operationen.

Alla patienter kommer att vara tillräckligt fastade i minst 6 timmar före operationen utan premedicinering. Provläkemedlet kommer att administreras till deltagarna enligt tilldelningen. Bolusinjektionen kommer att administreras under 3 minuter före induktion följt av en infusion enligt protokoll. Induktion av anestesi kommer att utföras med IV Target Controlled Infusion (TCI) av Propofol 4-6mcg/ml och TCI Remifentanil 3-5ng/ml. Efter trakeal intubation kommer patienterna att ventileras med 50 % syre/luftblandning och anestesin upprätthålls med TCI Propofol 2-4mcg/ml och TCI Remifentanil 2-5ng/ml. Ett qCON-värde på 40-60 kommer att inriktas på intraoperativt. IV Dexametason 4 mg och IV Morfin 0,5 mg/kg kommer att administreras före hudsnitt.

Under underhållsfasen av anestesi, om qCON-värdet ligger utanför detta intervall i mer än 10 sekunder, kommer koncentrationen av Propofol att öka eller minska med 0,5 mcg/ml. Efter att den nya målkoncentrationen har uppnåtts kommer ytterligare 20 sekunder att ges för att bringa qCON-värdet inom det förutbestämda intervallet innan ytterligare justeringar görs.

Vid sårtillslutning kommer ytterligare IV Morfin 0,5 mg/kg att administreras med IV paracetamol 15 mg/kg och IV Ondansetron 0,15 mg/kg. IV Fentanyl 0,5 mcg/kg kommer att ges före upphörande av TCI Remifentanil när huden stängs. TCI Propofol kommer att upphöra när hudförslutningen är klar. Deltagarna extuberas i operationssalen efter avslutad operation och överförs till återhämtningsfack för övervakning. Tiden för avbrytande av TCI Propofol (T0) och tiden från T0 till extubation kommer att registreras. qCON-värdet vid extubering kommer att registreras.

Provläkemedlet fortsätter upp till 30 minuter efter operationen på uppvakningsrummet. Sedationspoängen kommer att bedömas med Richmond Analgesia Sedation Scale (RASS) med 15 minuters intervall. Smärtpoäng kommer att utvärderas med hjälp av Numerical Rating Scale (NRS) med intervallet 10 minuter. Rescue bolus av IV Fentanyl 10mcg kommer att ges var 5:e minut för att behandla genombrottssmärta när smärtpoängen är >=4. När smärtpoängen är <4, kommer patientkontrollerad analgesi (PCA) med morfin att påbörjas med en koncentration på 2 mg/ml, en behovsdos på 1 mg/ml med ett lockoutintervall på 5 minuter och en maximal dos på 20 mg under 4 timmar utan bakgrundsinfusion.

Postoperativ analgesi kommer att upprätthållas med hjälp av multimodal strategi. Deltagarna kommer att fortsätta på PCA-morfin i upp till 48 timmar. Deltagarna kommer att få IV paracetamol 15 mg/kg var 6:e ​​timme under de första 24 timmarna och ändras till oral därefter och oral Celebrex 200 mg dagligen (för <35 kg) eller 200 mg var 12:e timme (för >= 35 kg), NRS kommer att registreras var 4:e timme tills patienten skrivs ut.

Mätning av plasmakoncentrationsnivåer av lignokain

5 ml blodprov kommer att samlas in från deltagare som använder etylendiamintetraättiksyra (EDTA)-rör 30 minuter, 2 timmar, 4 timmar och 8 timmar efter bolusinjektionen. Insamlade blodprover kommer att centrifugeras omedelbart och plasman kommer att överföras till kryoflaskor i duplikat och förvaras vid -80 grader Celsius tills vidare analys.

För att extrahera lignokain från plasma 0,5 ml volym plasma, kommer 0,1 ml intern standard (IS) lösning (500 ng/ml), 0,1 ml 1 molar natriumhydroxid (NaOH) och 3 ml metyl-tert-butyleter (MTBE) att placeras i ett 4,5 ml propenrör. Innehållet kommer att blandas i minst 5 minuter av shakern och sedan centrifugeras vid 3000-3500 rpm i 5 minuter. Det översta lagret kommer att överföras till ett 4,5 ml propenrör innehållande 0,25 ml 0,1 % myrsyra. Röret kommer att blandas igen under minst 5 minuter av skakaren och sedan centrifugeras vid 3000-3500 rpm i 5 minuter. Det översta lösningsmedelsskiktet kasseras genom vakuum och den återstående lösningen överförs till en flaska för automatisk provtagning. En volym på 100 mikroliter kommer att injiceras i den analytiska kolonnen som är ansluten till lättkedjemasspektrometrisystem. Kalibreringskurvan kommer att plottas av förhållandet mellan lignokain/IS mot koncentrationen av lignokain. Koncentrationen av lignokain i alla prover kommer att beräknas från kalibreringskurvan.

Dataanalys

All data kommer att tabelleras i en datorfil och analyseras med hjälp av International Business Machines Statistical Package for the Social Sciences (IBM SPSS) version 25. Alla randomiserade deltagare kommer att analyseras enligt deras ursprungliga tilldelning enligt den (modifierade) intention-to-treat-principen förutom de som bedöms vara olämpliga efter randomisering eller att behandlingen aldrig har påbörjats (som t.ex. sista minuten avbokning av operation). Datanormalitet kommer att bedömas med hjälp av Kolmogorov-Smirnov-testet och bekräftas med visuell inspektion av histogrammet. Kategorisk data kommer att presenteras som antal och procent. Kontinuerligt datum kommer att uttryckas som medel +/- standardavvikelse, eller median (Q1-Q3) för data med skev fördelning. Dataskillnader mellan de två grupperna kommer att beräknas genom oberoende t-test eller Mann Whitney U-test för kontinuerliga data och Chi-kvadrattestet för kategoriska data.

Den genomsnittliga plasmakoncentrationen av lignokain kommer att plottas mot tiden från bolusinjektion och under kontinuerlig infusion perioperativt tills infusionen avbryts.

Det primära resultatet, postoperativ morfinkonsumtion vid 24 timmar och propofolbehov mellan grupper, kommer att analyseras med hjälp av oberoende t-test. Blandad variansanalys (ANOVA) kommer också att utföras för att avgöra om förändringen i användningen av PCA-morfin över tiden (vid 12 timmar, 24 timmar, 36 timmar och 48 timmar efter operationen), förändringen i måleffektställets koncentration av Propofol och remifentanil och qCON värde över tid är resultatet av interaktionen mellan de två grupperna och tiden. Om en interaktion är närvarande, kommer skillnaderna mellan grupperna vid varje tidpunkt att beräknas och jämföras med hjälp av det oberoende t-testet; men om ingen statistisk interaktion finns kommer de huvudsakliga effekterna av analysen att rapporteras. Förekomsten av biverkningar eller komplikationer kommer att jämföras mellan grupper med hjälp av Chi-kvadrattestet. En Kaplan-Meier-analys kommer att utföras för tid till första flatus, tid till första ambulation och tid till återhämtning från anestesi och kommer att jämföras mellan grupper som använder Mantel-Cox-test. Ett 2-sidigt p<0,05 anses vara statistiskt signifikant.