COVID-19肺炎および過剰な炎症を伴う入院患者におけるIRAK 4阻害剤（PF-06650833）。
COVID-19 肺炎および過剰な炎症を伴う入院患者における PF-06650833 の有効性と安全性を評価する無作為化、二重盲検、プラセボ対照、並行グループ、第 2 相試験。
調査の概要
詳細な説明
研究デザイン 提案されているのは、重度の COVID-19 と肺炎で入院している成人男性および女性患者における、治験薬である PF-06650833 の有効性と安全性に関する無作為化二重盲検プラセボ対照並行群間第 2 相研究です。酸素補給 (O2) のサポートが必要であるが、十分な酸素化を維持するために人工呼吸器や ECMO を必要としない人。
重症急性呼吸器症候群-コロナウイルス-2（SARS-CoV-2）感染が確認され、他のすべての包含および除外基準を満たす患者は、スクリーニングから3日以内に無作為化され、PF-06650833 400mgの放出調節（MR）錠剤を受け取ります。 (2 x 200 mg 錠剤) または対応するプラセボを 1 日 1 回 (QD) 絶食状態 (できれば食事の約 4 時間後、食事の 1.5 時間前) で最大 28 日間 (または退院まで) 経口投与します。 . 経口で錠剤を服用できない被験者は、200 mg の用量の PF-06650833 を即時放出 (IR) 懸濁液として、または対応するプラセボとして (鼻胃 [NG] または口腔胃 [OG] チューブを介して) 6 時間ごとに、絶食条件下で経口投与されます。 （可能であれば、できれば食事の約 4 時間後、食事の 1.5 時間前）。 チトクローム P450 (CYP) 3A4 の強力な阻害剤 (例えば、リトナビル) の同時投与を受ける対象は、用量を 200 mg MR または IR QD に減らします。 治験薬のすべての投与は、現在の病院の SOC 治療に追加されます。これには、SARS-CoV-2 を標的とする何らかの治療が含まれている必要があります (例: 緊急使用許可の下で利用可能な場合はレムデシビル、および/または SOC 治療と見なされるその他の標的抗ウイルス療法)。 、そのうちのいくつかは実験的なものかもしれません)。 被験者は、入院中、さまざまな臨床、バイオマーカー、安全性、薬物動態（PK）、および検査パラメータについて毎日評価されます。
調査施設の数 1 つの調査施設: BronxCare Health System (Bronx Care Hospital; 追加の施設が追加される場合があります)。
研究集団 研究集団は、入院患者に由来し、重度のCOVID-19（酸素化サポートを必要とする肺炎）、18歳以上、検査室でSARS-CoV-2感染が確認された成人男性および女性患者で構成されます.
参加者数 約 68 人の患者が募集され、1:1 の比率で SOC またはプラセボと SOC 治療に加えて PF-06650833 を受ける。 この研究では、中間分析でサンプル サイズを再推定する適応型デザインを利用しており、最大サンプル サイズは 136 人の被験者です。
結果変数
国立アレルギー感染症研究所 (NIAID) の 8 段階の疾患重症度順序尺度は、特定の研究日の最初の評価における臨床状態の評価です。 スケールは次のとおりです。
- 入院なし、活動制限なし。
- 入院していない、活動が制限されている、および/または在宅酸素*が必要な方。
- 入院、酸素補給は必要ありません* - 継続的な医療は必要ありません。
- 入院中、酸素補給は必要ありません* - 継続的な医療が必要です (COVID-19 関連またはその他)。
- 入院、酸素補給が必要*。
- 非侵襲的換気装置または高流量酸素装置**を使用して入院中。
- 侵襲的人工呼吸器または ECMO で入院中。
死。
慢性的な在宅 O2 補給を受けている被験者 (病的状態) の場合、補給 O2 は ≥ 自宅 O2 必要量として定義されます。
- 慢性疾患 (閉塞性睡眠時無呼吸 [OSA] など) に対する非侵襲的換気の使用は適用されません。
一次結果変数
• NIAID の 8 段階の疾患重症度スケールのカテゴリー 7 および 8 で定義されるように、被験者の割合は治療終了時 (29 日目) に悪化しました。
二次結果変数
- 被験者の割合は、疾患重症度の 8 ポイントの NIAID 序数スケールでカテゴリ 1、2、3、および 4 によって定義されるように、治療の終了時 (29 日目) に改善しました。
- 疾患重症度の8ポイントNIAID序数スケールのカテゴリー1、2、および3によって定義される、治療終了時(29日目)に回復した被験者の割合。
- それぞれ 29 日目と 61 日目の全死因死亡率。
- 臨床的改善までの時間（疾患重症度の8ポイントのNIAID序数スケールで少なくとも1ポイントの減少として定義）。
- 悪化するまでの時間（疾患重症度の8ポイントのNIAID序数スケールで少なくとも1ポイントの増加として定義）。
- 3日目、5日目、8日目、11日目、15日目、22日目、および29日目における疾患重症度の8ポイントNIAID序数尺度の各カテゴリーにおける被験者の割合。
- 1日目から3日目、5日目、8日目、11日目、15日目、22日目、29日目までの疾患重症度の8ポイントNIAID序数スケールの変化。
- 29 日目までに機械的換気補助を必要とした被験者の割合。
- 有害事象、臨床検査パラメータの変化（ヘモグロビン [Hb]、白血球 [WBC]、血小板、肝トランスアミナーゼ、血清クレアチニン [SCr]、ビリルビンなど）の報告によって評価される安全性。
- 29 日目と 61 日目に呼吸不全 (室内空気を呼吸している間、パルスオキシメトリー [SpO2] による酸素飽和度を維持するために酸素補給を必要としない [SpO2] > 94% と定義) が解消され、生存している被験者の割合。
研究の種類
入学 (予想される)
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
研究連絡先
- 名前：Swati Namballa, MBBS
- 電話番号：4087180207
- メール：snamball@bronxcare.org
研究連絡先のバックアップ
- 名前：Giovanni Franchin, M.D, Ph.D
- 電話番号：6462456260
- メール：GFranchi@bronxcare.org
研究場所
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New York
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Bronx、New York、アメリカ、10457
- 募集
- Bronx-Lebanon Hospital Center Health Care System
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コンタクト：
- Swati Namballa, MBBS
- 電話番号：408-718-0207
- メール：snamball@bronxcare.org
-
コンタクト：
- Giovanni Franchin, M.D, Ph.D
- 電話番号：6462456260
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主任研究者：
- Giovanni Franchin, M.D, Ph.D
-
副調査官：
- Adrish Muhammad, M.D
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副調査官：
- Diana Ronderos, M.D
-
-
参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
包含基準:
- -出産の可能性のある女性を含む入院中の成人男性および女性患者、少なくとも18歳以上。 出産の可能性のある女性は、プロトコル固有の避妊要件に同意する必要があります。
- -署名されたインフォームドコンセントを提供できる参加者（または法的に承認された代理人）。
- 検査室で確認された新型コロナウイルス (SARS-CoV-2) 感染。
-次のすべてによって評価される肺炎の証拠：
- 放射線画像 (胸部 X 線、胸部コンピューター断層撮影 [CT] スキャンなど);と
- 臨床評価（検査でラ音/クラック音の証拠）;と
- 室内空気で SpO2 ≤94%。
-hsCRP > ULN によって評価された炎症の増加の証拠、および次の少なくとも 1 つが > ULN である (利用可能な場合):
- フェリチン;
- プロカルシトニン;
- Dダイマー;
- フィブリノゲン;
- LDH;
- PT/PTT.
除外基準:
- -COVID-19以外のその他の病状または研究参加のリスクを高める可能性のある実験室の異常、または研究者の判断で、参加者を研究に不適切にする可能性があります。たとえば、急性冠症候群。
- -疑わしいまたは既知の活動性の全身性細菌、ウイルス（SARS-CoV2感染を除く）または真菌感染
- アクティブな帯状ヘルペス感染症。
- -既知の活動性または潜在性結核（TB）、または不適切に治療された結核の病歴。
活動性のB型肝炎またはC型肝炎。
- B型肝炎表面抗原（HBsAg）が陽性の患者は除外されます。 HBsAg陰性であるがB型肝炎コア抗体（HBcAb）陽性の患者は、B型肝炎ウイルスデオキシリボ核酸（HBV DNA）が陰性であることが研究への登録を許可される必要があります。 HBV DNA が陽性の場合、対象外となります。
- C型肝炎ウイルス検査（C型肝炎ウイルス抗体; HCV Ab）が陽性の患者は、C型肝炎ウイルスリボ核酸陰性（HCV RNA; またはHCV Ab検査陰性）および正常な肝機能（肝トランスアミナーゼおよびビリルビンによる評価）が必要です。他の適格基準が満たされていれば、試験への登録が許可され、試験への登録が許可される肝臓合成能力（例えば、プロトコルで許容される制限内のアルブミンおよび凝固検査）の他の証拠がない。
- -検出可能なウイルス量またはCD4数が500細胞/ mm3未満のヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染の既知の病歴（またはウイルス量またはCD4数の文書が入手できない患者）は除外されます。活性の高い抗レトロウイルス治療を受けており、HIV ウイルス量が検出されず、CD4 数が 500 個/mm3 以上の患者が対象となります)。
- 活動性の血液がん。
- 転移性または難治性のがん。
- 既存の神経変性疾患。
- 証明された細菌性肺炎、その他の深刻な感染症、敗血症、および/敗血症性ショック。
- 人工呼吸器または体外膜酸素化の要件。
- -ベースラインでChild-PughクラスBまたはクラスCとして定義された重度の肝障害。
- -推定糸球体濾過率（eGFR）が50 mL /分/ 1.73未満の重度の腎障害 m2。
- -腎結石症の既知の病歴。
- 重度の貧血 (Hb <8.0 g/dL)。
以下の異常な臨床検査値のいずれか：
- 絶対リンパ球数 <500 細胞/mm3;
- -絶対好中球数（ANC）<1500細胞/ mm3;
- 血小板数 <50,000 細胞/mm3;
- -ALTまたはAST> 5X ULN、または総ビリルビン> 2X ULN、または肝細胞合成機能障害の他の証拠。
- -研究参加のリスクを高める可能性のあるその他の病状または検査室の異常、または研究者の判断で、参加者を研究に不適切にする可能性があります。
- 併用療法の禁止。
- -妊娠（含めるには尿または血清妊娠検査が陰性である必要があります）または授乳中。
- 免疫不全患者、既知の免疫不全患者、または強力な免疫抑制剤（アザチオプリン、シクロスポリンなど）を服用している患者。
- -治験責任医師によって評価された予想生存期間が72時間未満。
- COVID-19 の治験治療の他の臨床試験への参加。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：平行
- マスキング：トリプル
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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ACTIVE_COMPARATOR：PF-06650833 + 標準治療
研究の PF-06650833 群に無作為に割り付けられた被験者は、400 mg PF-06650833 (2 x 200 mg 錠剤) の MR 製剤を絶食条件下で QD 経口投与されます (好ましくは、食事の少なくとも 4 時間後および 1.5 時間前)。
錠剤を PO で服用できない被験者には、PF-06650833 200 mg IR 懸濁液製剤を 6 時間ごとに投与します (NG チューブまたは OG チューブ、または同等品)。
ＣＹＰ３Ａ４の強力な阻害剤（例えば、リトナビル）の同時投与を受ける対象は、２００ｍｇのＭＲまたはＩＲ ＱＤのいずれかに減量された用量を有する。
治験薬のすべての投与は、SARS-CoV-2 を標的とする治療を含む必要がある現在の病院の SOC 治療に追加されます。
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PF-06650833 は、治験中の非常に強力で選択的な IRAK4 の可逆的阻害剤です。 IRAK4 は、ミドソーム関連 Toll-Like Receptor (TLR) 1、2、4、5、6、7、8、9、10、およびインターロイキン (IL )-1 ファミリー受容体 (IL-1R、IL-18R、および IL-33R) は、自然免疫シグナル伝達の多くを媒介します。 PF-06650833 は、TLR シグナル伝達の阻害剤として、ヤヌスキナーゼ (JAK) 阻害剤とは異なる免疫系の部分を標的としています。 IRAK4に依存しないTLR経路を介した自然免疫シグナル伝達の部分的な冗長性と、T細胞およびB細胞シグナル伝達の直接的な抑制の欠如を考えると、PF-06650833が誇張された免疫抑制につながる可能性は低い.
他の名前：
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PLACEBO_COMPARATOR：プラセボ + 標準治療
プラセボは、剤形、投与量、頻度、および期間において、アクティブ コンパレータと一致します。
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プラセボは、用量、処方、経路、および頻度において治験薬と一致します。
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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NIAID序数尺度に基づく悪化
時間枠：29日
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NIAID の 8 段階の疾患重症度スケールのカテゴリー 7 および 8 で定義されるように、被験者の割合は治療終了時 (29 日目) に悪化しました。
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29日
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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NIAID序数尺度に基づく改善
時間枠：29日
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被験者の割合は、疾患重症度の 8 ポイントの NIAID 序数スケールでカテゴリ 1、2、3、および 4 によって定義されるように、治療の終了時 (29 日目) に改善しました。
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29日
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NIAID序数スケールに基づいて回復
時間枠：29日
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疾患重症度の8ポイントNIAID序数スケールのカテゴリー1、2、および3によって定義される、治療終了時(29日目)に回復した被験者の割合。
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29日
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死亡
時間枠：29日
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29日目の全死因死亡率
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29日
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死亡
時間枠：61日
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61日目の全死因死亡率
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61日
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NIAID順序スケールに基づく臨床的改善までの時間
時間枠：29日
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臨床的改善までの時間（疾患重症度の8ポイントのNIAID序数スケールで少なくとも1ポイントの減少として定義）。
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29日
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NIAID順序スケールに基づく悪化までの時間
時間枠：29日
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悪化するまでの時間（NIAIDの8ポイントの疾患重症度の序数スケールで少なくとも1ポイントの増加として定義）
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29日
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疾患重症度の序数尺度の各カテゴリーにおける被験者の割合
時間枠：29日
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3日目、5日目、8日目、11日目、15日目、22日目、および29日目における疾患重症度の8ポイントNIAID序数尺度の各カテゴリーにおける被験者の割合
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29日
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NIAID序数尺度に基づく疾患重症度の変化
時間枠：29日
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1日目から3日目、5日目、8日目、11日目、15日目、22日目、29日目までの疾患重症度の8ポイントNIAID序数スケールの変化。
スコアが高いほど転帰が悪いことを意味します。
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29日
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機械的換気補助
時間枠：29日
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29 日目までに機械的換気補助を必要とした被験者の割合。
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29日
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有害事象の報告による安全性評価
時間枠：29日
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CTCAE v5.0 によって評価された、治療関連の有害事象のある参加者の数
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29日
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-呼吸不全が解消されて生存している被験者
時間枠：29日
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29 日目に呼吸不全 (室内空気を呼吸している間、パルスオキシメトリー [SpO2] > 94% による酸素飽和度を維持するために酸素補給を必要としないと定義される) が解消されて生存している被験者の割合。
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29日
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-呼吸不全が解消されて生存している被験者
時間枠：61日
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61日目に呼吸不全（室内空気を呼吸している間、パルスオキシメトリーによる酸素飽和度[SpO2]>94%を維持するために酸素補給を必要としないと定義される）が回復し、生存している被験者の割合。
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61日
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その他の成果指標
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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炎症パラメータのベースラインからの変化
時間枠：29日
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炎症性パラメーターのベースラインからの変化 (例、高感度 C 反応性タンパク質 [hsCRP]、プロカルシトニン、フェリチン、D ダイマー、乳酸脱水素酵素 [LDH]、フィブリノゲン、プロトロンビン時間/部分トロンボプラスチン時間 [PT/PTT]、およびトロポニン) ) 末梢血中。
• 経度測定を利用する線形混合効果モデルが使用されます。
このモデルには、ベースライン測定値、治療、訪問/時間、および訪問/時間の相互作用、年齢層、レムデシビルの使用による治療の固定効果が含まれます。
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29日
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サイトカインパネル。パネル内のすべてのサイトカインの測定単位は pg/ml
時間枠：29日
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サイトカイン パネルのベースラインからの変化 (インターフェロン [IFN]-ガンマ、インターロイキン [IL]-1 ベータ、IL 2、IL 4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12p70、IL- 13、IL-17、腫瘍壊死因子アルファ [TNF アルファ]、IL-2R [sCD25])、末梢血で利用可能。
縦方向の測定値を利用する線形混合効果モデルが使用されます。
このモデルには、ベースライン測定値、治療、訪問/時間、および訪問/時間の相互作用、年齢層、レムデシビルの使用による治療の固定効果が含まれます。
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29日
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SARS-CoV-2 ウイルス量
時間枠：29日
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利用可能な場合、SARS-CoV-2 ウイルス量 (鼻咽頭スワブ、血液、および/または唾液中) のベースラインからの変化
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29日
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ICU入試
時間枠：29日
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ICU入室が必要な科目の割合
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29日
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機械換気
時間枠：29日
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機械換気の期間 (日)。
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29日
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人工呼吸器無料
時間枠：29日
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人工呼吸器のない日。
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29日
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PF-06650833の薬物動態
時間枠：15日間
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PF-06650833 暴露の分析のための血液サンプルは、ベースライン (初回投与前)、2 回目の投与前のトラフ (該当する場合)、および 8 日目と 15 日目のトラフで収集されます。
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15日間
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PF-06650833 代謝物の薬物動態
時間枠：15日間
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PF-06650833 の分析用の血液サンプルは、PF-06787899 および PF 06787900 を含む代謝物の測定に使用できます。
PF-06650833 は、尿沈渣に非定型の針状結晶 (主に PF-06650833 の代謝産物の沈殿物である可能性が高い) の発現を引き起こす可能性があります。
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15日間
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協力者と研究者
協力者
捜査官
- 主任研究者：Giovanni Franchin, M.D, Ph.D、Bronx-Lebanon Hospital Center Health Care System
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (予期された)
研究の完了 (予期された)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
キーワード
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- PNA-COV
個々の参加者データ (IPD) の計画
個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
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