IRAK 4-hemmer (PF-06650833) hos sykehusinnlagte pasienter med COVID-19-lungebetennelse og overstrømmende betennelse.

Studiedesign foreslått er en randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert, parallell gruppe fase 2 studie av effekten og sikkerheten til PF-06650833, et undersøkelseslegemiddel, hos voksne mannlige og kvinnelige pasienter som er innlagt på sykehus med alvorlig COVID-19 og lungebetennelse, som krever ekstra oksygen (O2) støtte, men som ikke trenger mekanisk ventilasjon eller ECMO, for å opprettholde tilstrekkelig oksygenering.

Pasienter med bekreftet alvorlig akutt respiratorisk syndrom-Coronavirus-2 (SARS-CoV-2) infeksjon, og som oppfyller alle andre inklusjons- og eksklusjonskriterier, vil randomiseres innen 3 dager etter screening for å motta PF-06650833 400 mg tabletter med modifisert frigjøring (MR) (2 x 200 mg tabletter) eller tilsvarende placebo administrert oralt én gang daglig (QD), under fastende forhold (fortrinnsvis ca. 4 timer etter og 1,5 før et måltid) i opptil 28 dager (eller til utskrivning fra sykehuset dersom dette skulle skje tidligere) . Personer som ikke kan ta tabletter gjennom munnen vil motta en 200 mg dose av PF-06650833 som en suspensjon med øyeblikkelig frigjøring (IR) eller tilsvarende placebo administrert oralt (via nasogastrisk [NG] eller orogastrisk [OG] sonde) hver 6. time, under fastende forhold (som mulig, og helst ca. 4 timer etter og 1,5 timer før et måltid). Pasienter for hvem samtidig administrering av en sterk hemmer av cytokrom P450 (CYP) 3A4 (f.eks. ritonavir) vil få dosen redusert til enten 200 mg MR eller IR QD. All dosering av studiemedikament vil komme i tillegg til gjeldende SOC-behandling på sykehus, som må inkludere en del behandling rettet mot SARS-CoV-2 (f.eks. remdesivir, hvis tilgjengelig under nødbruksautorisasjon, og/eller andre målrettede antivirale terapier som anses som SOC-behandling , hvorav noen også kan være eksperimentelle). Forsøkspersonene vil bli vurdert daglig mens de er innlagt på sykehus for en rekke kliniske, biomarkør-, sikkerhets-, farmakokinetiske (PK) og laboratorieparametre.

Antall studiesteder Ett studiested: BronxCare Health System (Bronx Care Hospital; ytterligere nettsted[er] kan legges til).

Studiepopulasjon Studiepopulasjonen vil være avledet fra pasienter innlagt på sykehus, og vil bestå av voksne mannlige og kvinnelige pasienter med alvorlig COVID-19 (lungebetennelse som krever oksygeneringsstøtte), i alderen ≥18, med laboratoriebekreftet SARS-CoV-2-infeksjon .

Antall deltakere Omtrent 68 pasienter vil bli rekruttert til å motta PF-06650833 i tillegg til SOC eller placebo pluss SOC-behandling i forholdet 1:1. Denne studien bruker et adaptivt design med re-estimering av prøvestørrelse ved interimanalysen, med maksimal prøvestørrelse på 136 forsøkspersoner.

Utfallsvariabler

8-punkts National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID) ordinalskala for sykdomsgrad er en vurdering av den kliniske statusen ved den første vurderingen av en gitt studiedag. Skalaen er som følger:

1. Ikke innlagt på sykehus, ingen begrensninger på aktiviteter.
2. Ikke innlagt på sykehus, begrensning på aktiviteter og/eller behov for oksygen hjemme*.
3. Innlagt på sykehus, krever ikke ekstra oksygen* - krever ikke lenger pågående medisinsk behandling.
4. Innlagt på sykehus, krever ikke ekstra oksygen* - krever pågående medisinsk behandling (COVID-19-relatert eller annet).
5. Innlagt på sykehus, krever ekstra oksygen*.
6. Innlagt på sykehus, på ikke-invasiv ventilasjon eller høystrøms oksygenapparater**.
7. Innlagt på sykehus, på invasiv mekanisk ventilasjon eller ECMO.

8. Død.

   • For forsøkspersoner på kronisk hjemme-O2-tilskudd (premorbid tilstand), er tilleggs-O2 definert som ≥ hjemme-O2-behov.

     • Bruk av ikke-invasiv ventilasjon for kroniske tilstander (f.eks. obstruktiv søvnapné [OSA]) er ikke aktuelt.

Primær utfallsvariabel

• Andel pasienter som ble forverret ved slutten av behandlingen (dag 29), som definert av kategori 7 og 8 i 8-punkts NIAID-skalaen for sykdoms alvorlighetsgrad.

Sekundære utfallsvariabler

• Andel forsøkspersoner ble forbedret ved slutten av behandlingen (dag 29), som definert av kategoriene 1, 2, 3 og 4 i 8-punkts NIAID-ordinalskalaen for sykdoms alvorlighetsgrad.
• Andel forsøkspersoner som ble frisk ved slutten av behandlingen (dag 29), som definert av kategoriene 1, 2 og 3 i 8-punkts NIAID-ordinalskalaen for sykdoms alvorlighetsgrad.
• Dødelighet av alle årsaker på henholdsvis dag 29 og 61.
• Tid til klinisk bedring (definert som en minst 1-punkts reduksjon på 8-punkts NIAID-ordinalskalaen for sykdomsgrad).
• Tid til forverring (definert som en økning på minst 1 poeng på 8-punkts NIAID-ordinalskalaen for sykdomsgrad).
• Prosentandel av forsøkspersoner i hver kategori av 8-punkts NIAID-ordinalskalaen for sykdomsgrad på dag 3, 5, 8, 11, 15, 22 og 29.
• Endring i 8-punkts NIAID-ordinalskalaen av sykdommens alvorlighetsgrad fra dag 1 til dag 3, 5, 8, 11, 15, 22 og 29, som tilgjengelig.
• Andel av forsøkspersoner som har krevd mekanisk ventilasjonsstøtte gjennom dag 29.
• Sikkerhet som vurderes ved rapportering av AE, endringer i kliniske laboratorieparametre (f.eks. hemoglobin [Hb], hvite blodlegemer [WBC], blodplater, levertransaminaser, serumkreatinin [SCr], bilirubin).
• Andel av individer i live med oppløsning av respirasjonssvikt (definert som at de ikke trenger ekstra oksygen for å opprettholde oksygenmetning ved pulsoksymetri [SpO2] >94 % mens de puster inn romluft) på dag 29 og 61.