Inhibiteur IRAK 4 (PF-06650833) chez les patients hospitalisés atteints de pneumonie COVID-19 et d'inflammation exubérante.

La conception de l'étude proposée est une étude de phase 2 randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo et en groupes parallèles sur l'efficacité et l'innocuité du PF-06650833, un médicament expérimental, chez des patients adultes hospitalisés de sexe masculin et féminin atteints de COVID-19 sévère et de pneumonie, qui nécessitent une assistance supplémentaire en oxygène (O2) mais, qui n'ont pas besoin de ventilation mécanique ou d'ECMO, pour maintenir une oxygénation adéquate.

Les patients atteints d'une infection confirmée par le syndrome respiratoire aigu sévère-Coronavirus-2 (SRAS-CoV-2) et répondant à tous les autres critères d'inclusion et d'exclusion seront randomisés dans les 3 jours suivant le dépistage pour recevoir les comprimés à libération modifiée (MR) PF-06650833 de 400 mg (2 comprimés de 200 mg) ou un placebo correspondant administré par voie orale une fois par jour (QD), à jeun (de préférence environ 4 heures après et 1,5 avant un repas) jusqu'à 28 jours (ou jusqu'à la sortie de l'hôpital si cela se produit plus tôt) . Les sujets incapables de prendre des comprimés par voie orale recevront une dose de 200 mg de PF-06650833 sous forme de suspension à libération immédiate (IR) ou de placebo correspondant administré par voie orale (via une sonde nasogastrique [NG] ou orogastrique [OG]) toutes les 6 heures, à jeun. (dans la mesure du possible, et de préférence environ 4 heures après et 1,5 avant un repas). Les sujets pour lesquels l'administration concomitante d'un inhibiteur puissant du cytochrome P450 (CYP) 3A4 (par exemple, le ritonavir) verront la dose réduite à 200 mg MR ou IR QD. Tous les dosages du médicament à l'étude s'ajouteront au traitement SOC hospitalier actuel, qui doit inclure un traitement ciblant le SRAS-CoV-2 (par exemple, le remdesivir, s'il est disponible sous autorisation d'utilisation d'urgence, et/ou d'autres thérapies antivirales ciblées considérées comme un traitement SOC , dont certains peuvent également être expérimentaux). Les sujets seront évalués quotidiennement pendant leur hospitalisation pour une variété de paramètres cliniques, biomarqueurs, de sécurité, pharmacocinétiques (PK) et de laboratoire.

Nombre de sites d'étude Un site d'étude : BronxCare Health System (Bronx Care Hospital ; des sites supplémentaires peuvent être ajoutés).

Population d'étude La population d'étude sera dérivée de patients admis à l'hôpital et sera composée de patients adultes de sexe masculin et féminin atteints de COVID-19 sévère (pneumonie nécessitant une aide à l'oxygénation), âgés de ≥ 18 ans, avec une infection par le SRAS-CoV-2 confirmée en laboratoire .

Nombre de participants Environ 68 patients seront recrutés pour recevoir le PF-06650833 en plus du SOC ou un placebo plus le traitement SOC dans un rapport de 1:1. Cette étude utilise une conception adaptative avec réestimation de la taille de l'échantillon lors de l'analyse intermédiaire, avec la taille maximale de l'échantillon à 136 sujets.

Variables de résultat

L'échelle ordinale de gravité de la maladie en 8 points du National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID) est une évaluation de l'état clinique lors de la première évaluation d'une journée d'étude donnée. Le barème est le suivant :

1. Non hospitalisé, pas de limitations d'activités.
2. Non hospitalisé, limitation des activités et/ou besoin d'oxygène à domicile*.
3. Hospitalisé, ne nécessitant pas d'oxygène supplémentaire* - ne nécessite plus de soins médicaux continus.
4. Hospitalisé, ne nécessitant pas d'oxygène supplémentaire* - nécessitant des soins médicaux continus (liés au COVID-19 ou autre).
5. Hospitalisé, nécessitant une supplémentation en oxygène*.
6. Hospitalisé, sous ventilation non invasive ou appareils à haut débit d'oxygène**.
7. Hospitalisé, sous ventilation mécanique invasive ou ECMO.

8. Décès.

   • Pour les sujets sous supplémentation chronique en O2 à domicile (état pré-morbide), l'O2 supplémentaire est défini comme ≥ besoin en O2 à domicile.

     • L'utilisation de la ventilation non invasive pour les affections chroniques (par exemple, l'apnée obstructive du sommeil [OSA]) n'est pas applicable.

Variable de résultat primaire

• Proportion de sujets dont l'état s'est aggravé à la fin du traitement (jour 29), tel que défini par les catégories 7 et 8 de l'échelle de gravité de la maladie en 8 points du NIAID.

Variables de résultat secondaires

• Proportion de sujets améliorés à la fin du traitement (jour 29), tel que défini par les catégories 1, 2, 3 et 4 de l'échelle ordinale NIAID à 8 points de gravité de la maladie.
• Proportion de sujets récupérés à la fin du traitement (Jour 29), tel que défini par les catégories 1, 2 et 3 de l'échelle ordinale NIAID à 8 points de gravité de la maladie.
• Mortalité toutes causes confondues aux jours 29 et 61, respectivement.
• Délai d'amélioration clinique (défini comme une diminution d'au moins 1 point sur l'échelle ordinale NIAID à 8 points de la gravité de la maladie).
• Délai d'aggravation (défini comme une augmentation d'au moins 1 point sur l'échelle ordinale NIAID à 8 points de la gravité de la maladie).
• Pourcentage de sujets dans chaque catégorie de l'échelle ordinale NIAID à 8 points de gravité de la maladie aux jours 3, 5, 8, 11, 15, 22 et 29.
• Modification de l'échelle ordinale NIAID en 8 points de la gravité de la maladie du jour 1 aux jours 3, 5, 8, 11, 15, 22 et 29, selon la disponibilité.
• Proportion de sujets ayant eu besoin d'une assistance ventilatoire mécanique jusqu'au jour 29.
• Innocuité évaluée par la notification des EI, modifications des paramètres de laboratoire cliniques (p. ex., hémoglobine [Hb], globules blancs [WBC], plaquettes, transaminases hépatiques, créatinine sérique [SCr], bilirubine).
• Proportion de sujets vivants avec une résolution de l'insuffisance respiratoire (définie comme ne nécessitant pas d'oxygène supplémentaire pour maintenir la saturation en oxygène par oxymétrie de pouls [SpO2]> 94 % tout en respirant l'air ambiant) aux jours 29 et 61.