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COVID-19 폐렴 및 과도한 염증이 있는 입원 환자의 IRAK 4 억제제(PF-06650833).

2021년 6월 17일 업데이트: Giovanni Franchin, M.D, Ph.D

COVID-19 폐렴 및 과도한 염증이 있는 입원 환자에서 PF-06650833의 효능 및 안전성을 평가하는 무작위, 이중 맹검, 위약 대조, 병렬 그룹, 2상 시험.

현재 임상 연구의 목적은 중증 COVID-19에서 염증 유발 상태를 개선하고 결과를 개선하는 데 있어 인터루킨-1 수용체 관련 키나아제 4(IRAK4) 억제의 효능과 안전성을 평가하는 것입니다.

연구 개요

상태

모병

정황

개입 / 치료

상세 설명

연구 설계 제안은 중증 COVID-19 및 폐렴으로 입원한 성인 남성 및 여성 환자에서 조사 약물인 PF-06650833의 효능 및 안전성에 대한 무작위, 이중 맹검, 위약 대조, 병렬 그룹 2상 연구입니다. 보충 산소(O2) 지원이 필요하지만 적절한 산소 공급을 유지하기 위해 기계적 환기 또는 ECMO가 필요하지 않은 경우.

중증급성호흡기증후군-코로나바이러스-2(SARS-CoV-2) 감염이 확인되고 다른 모든 포함 및 제외 기준을 충족하는 환자는 스크리닝 후 3일 이내에 PF-06650833 400mg 변형 방출(MR) 정제를 받도록 무작위 배정됩니다. (2 x 200mg 정제) 또는 일치하는 위약을 최대 28일 동안(또는 조기에 퇴원할 때까지) 공복 상태에서(바람직하게는 식사 후 약 4시간 및 식사 전 1.5시간) 경구 투여(QD) . 입으로 정제를 복용할 수 없는 피험자는 공복 상태에서 매 6시간마다 즉시 방출(IR) 현탁액 또는 일치하는 위약으로 PF-06650833 200mg 용량을 경구 투여(비위관[NG] 또는 입위관[OG] 튜브를 통해)를 받게 됩니다. (가능한 한, 바람직하게는 식사 후 약 4시간 및 식사 전 1.5시간). 사이토크롬 P450(CYP) 3A4의 강력한 억제제(예: 리토나비어)를 병용 투여하는 피험자는 용량을 200mg MR 또는 IR QD로 줄입니다. 연구 약물의 모든 투약은 SARS-CoV-2를 표적으로 하는 일부 치료를 포함해야 하는 현재 병원 SOC 치료에 추가됩니다(예: 응급 사용 승인 하에 이용 가능한 경우 렘데시비르 및/또는 SOC 치료로 간주되는 기타 표적 항바이러스 요법) , 그 중 일부는 실험적일 수도 있음). 피험자는 다양한 임상, 바이오마커, 안전성, 약동학(PK) 및 실험실 매개변수에 대해 입원하는 동안 매일 평가될 것입니다.

연구 기관 수 연구 기관 1개: BronxCare Health System(Bronx Care 병원; 추가 기관이 추가될 수 있음).

연구 모집단 연구 모집단은 병원에 입원한 환자에서 파생되며 실험실에서 SARS-CoV-2 감염이 확인된 18세 이상의 중증 COVID-19(산소 공급이 필요한 폐렴) 성인 남성 및 여성 환자로 구성됩니다. .

참가자 수 약 68명의 환자가 1:1 비율로 SOC 또는 위약 플러스 SOC 치료에 추가하여 PF-06650833을 받기 위해 모집됩니다. 이 연구는 중간 분석에서 표본 크기를 재추정하는 적응 설계를 활용하며 최대 표본 크기는 136명입니다.

결과 변수

NIAID(National Institute of Allergy and Infectious Diseases)의 8점 질병 중증도 서수 척도는 주어진 연구일의 첫 번째 평가에서 임상 상태의 평가입니다. 규모는 다음과 같습니다.

  1. 입원하지 않고 활동에 제한이 없습니다.
  2. 입원하지 않았거나 활동 제한 및/또는 가정용 산소 필요*.
  3. 입원, 보충 산소 필요 없음* - 더 이상 지속적인 치료가 필요하지 않습니다.
  4. 입원, 보충 산소 필요 없음* - 지속적인 의료 치료 필요(COVID-19 관련 또는 기타).
  5. 입원하여 보충 산소*가 필요합니다.
  6. 입원, 비침습적 인공호흡 또는 고유량 산소 장치** 사용.
  7. 침습적 기계 환기 또는 ECMO로 입원했습니다.

  8. 죽음.

    • 만성적인 가정 O2 보충(병전 상태) 대상자의 경우 보충 O2는 ≥ 가정 O2 요구량으로 정의됩니다.

      • 만성 질환(예: 폐쇄성 수면 무호흡증[OSA])에 대한 비침습적 환기 사용은 적용되지 않습니다.

주요 결과 변수

• 질환 중증도의 8점 NIAID 척도에서 범주 7 및 8로 정의된 바와 같이 치료 종료 시점(29일)에 악화된 피험자의 비율.

2차 결과 변수

  • 질병 중증도의 8점 NIAID 서수 척도에서 범주 1, 2, 3 및 4로 정의된 바와 같이, 치료 종료 시점(29일)에 개선된 대상체의 비율.
  • 질병 중증도의 8점 NIAID 서수 척도에서 범주 1, 2 및 3으로 정의된 바와 같이, 치료 종료 시(29일) 회복된 대상체의 비율.
  • 29일과 61일에 각각 모든 원인으로 인한 사망.
  • 임상적 개선까지의 시간(질병 중증도의 8점 NIAID 서수 척도에서 최소 1점 감소로 정의됨).
  • 악화까지의 시간(질병 중증도의 8점 NIAID 서수 척도에서 최소 1점 증가로 정의됨).
  • 3일, 5일, 8일, 11일, 15일, 22일 및 29일에 질병 중증도의 8점 NIAID 순서 척도의 각 범주에 있는 피험자의 백분율.
  • 이용 가능한 경우 1일에서 3, 5, 8, 11, 15, 22 및 29일까지 질병 중증도의 8점 NIAID 서수 척도의 변화.
  • 29일까지 기계 환기 지원이 필요한 피험자의 비율.
  • AE, 임상 실험실 매개변수(예: 헤모글로빈[Hb], 백혈구[WBC], 혈소판, 간 트랜스아미나제, 혈청 크레아티닌[SCr], 빌리루빈)의 변화를 보고하여 평가한 안전성.
  • 29일과 61일에 호흡 부전(실내 공기를 호흡하는 동안 맥박 산소 측정법[SpO2] >94%에 의해 산소 포화도를 유지하기 위해 보충 산소가 필요하지 않은 것으로 정의됨)이 해소된 생존 피험자의 비율.

연구 유형

중재적

등록 (예상)

68

단계

  • 2 단계

연락처 및 위치

이 섹션에서는 연구를 수행하는 사람들의 연락처 정보와 이 연구가 수행되는 장소에 대한 정보를 제공합니다.

연구 연락처

연구 연락처 백업

연구 장소

  • 미국
    • New York
      • Bronx, New York, 미국, 10457
        • 모병
        • Bronx-Lebanon Hospital Center Health Care System
        • 연락하다:
        • 연락하다:
          • Giovanni Franchin, M.D, Ph.D
          • 전화번호: 6462456260
        • 수석 연구원:
          • Giovanni Franchin, M.D, Ph.D
        • 부수사관:
          • Adrish Muhammad, M.D
        • 부수사관:
          • Diana Ronderos, M.D

참여기준

연구원은 적격성 기준이라는 특정 설명에 맞는 사람을 찾습니다. 이러한 기준의 몇 가지 예는 개인의 일반적인 건강 상태 또는 이전 치료입니다.

자격 기준

공부할 수 있는 나이

18년 이상 (성인, OLDER_ADULT)

건강한 자원 봉사자를 받아들입니다

아니

연구 대상 성별

모두

설명

포함 기준:

  1. 18세 이상의 가임 여성을 포함하여 입원한 성인 남성 및 여성 환자. 가임 여성은 프로토콜별 피임 요구 사항에 동의해야 합니다.
  2. 서명된 사전 동의를 제공할 수 있는 참가자(또는 법적 권한을 위임받은 대리인).
  3. 실험실에서 확인된 신종 코로나바이러스(SARS-CoV-2) 감염.

  4. 다음 모두에 의해 평가된 폐렴의 증거:

    1. 방사선 촬영(예: 흉부 x-레이, 흉부 컴퓨터 단층 촬영[CT] 스캔 등); 그리고
    2. 임상 평가(시험에서 rales/crackles의 증거); 그리고
    3. 실내 공기에서 SpO2 ≤94%.

  5. hsCRP > ULN 및 다음 중 적어도 하나가 > ULN(이용 가능한 경우)에 의해 평가된 증가된 염증의 증거:

    1. 페리틴;
    2. 프로칼시토닌;
    3. D-다이머;
    4. 피브리노겐;
    5. LDH;
    6. 태평양 표준시/PTT.

제외 기준:

  1. COVID-19 이외의 다른 의학적 상태 또는 연구 참여의 위험을 증가시킬 수 있는 검사실 이상 또는 연구자의 판단에 따라 참가자를 연구에 부적절하게 만들 수 있는 경우(예: 급성 관상 동맥 증후군).
  2. 의심되거나 알려진 활성 전신 세균, 바이러스(SARS-CoV2 감염 제외) 또는 진균 감염
  3. 활성 대상 포진 감염.
  4. 알려진 활동성 또는 잠복성 결핵(TB) 또는 부적절하게 치료된 TB의 병력.

  5. 활동성 B형 간염 또는 C형 간염.

    • 양성 B형 간염 표면 항원(HBsAg)을 가진 환자는 제외됩니다. HBsAg 음성이지만 B형 간염 코어 항체(HBcAb) 양성인 환자는 연구에 등록할 수 있도록 B형 간염 바이러스 데옥시리보핵산(HBV DNA) 음성이 필요합니다. HBV DNA가 양성이면 자격이 없습니다.
    • C형 간염 바이러스(C형 간염 바이러스 항체; HCV Ab)에 대해 양성 검사를 받은 환자는 음성 C형 간염 바이러스 리보핵산(HCV RNA; 또는 음성 HCV Ab 검사)과 정상 간 기능(내에서 간 트랜스아미나제 및 빌리루빈으로 평가됨)이 필요합니다. 다른 적격성 기준이 충족된다면 프로토콜 허용 한도 및 손상된 간 합성 능력의 다른 증거(예: 프로토콜 허용 한도 내의 알부민 및 응고 테스트)가 연구에 등록하도록 허용되지 않습니다.
  6. 검출 가능한 바이러스 부하 또는 CD4 수가 500개 세포/mm3 미만인 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 감염의 알려진 병력(또는 바이러스 부하 또는 CD4 수에 대한 문서를 사용할 수 없는 환자)은 제외됩니다. 고도로 활동적인 항레트로바이러스 치료를 받는 환자, 검출할 수 없는 HIV 바이러스 부하, CD4 수치 ≥500 cells/mm3인 환자가 적합합니다.
  7. 활동성 혈액암.
  8. 전이성 또는 난치성 암.
  9. 기존의 신경 퇴행성 질환.
  10. 입증된 세균성 폐렴, 기타 심각한 감염, 패혈증 및/또는 패혈성 쇼크.
  11. 기계적 환기 또는 체외 막 산소화에 대한 요구 사항.
  12. 베이스라인에서 Child-Pugh Class B 또는 Class C로 정의된 중증 간 장애.
  13. 추정 사구체 여과율(eGFR)이 50mL/min/1.73 미만인 중증 신장애 m2.
  14. 신결석증의 알려진 병력.
  15. 심한 빈혈(Hb <8.0g/dL).

  16. 다음과 같은 비정상적인 실험실 값:

    1. 절대 림프구 수 <500 cells/mm3;
    2. 절대 호중구 수(ANC) <1500 세포/mm3;
    3. 혈소판 수 <50,000 세포/mm3;
    4. ALT 또는 AST >5X ULN, 또는 총 빌리루빈 >2X ULN, 또는 간세포 합성 기능 장애의 기타 증거.
  17. 연구 참여의 위험을 증가시키거나 조사자의 판단에 따라 참여자를 연구에 부적절하게 만들 수 있는 기타 모든 의학적 상태 또는 검사실 이상.
  18. 금지된 병용 요법.
  19. 임신(포함하려면 음성 소변 또는 혈청 임신 테스트가 필요함) 또는 모유 수유.
  20. 면역저하 환자, 알려진 면역결핍 환자 또는 강력한 면역억제제(예: 아자티오프린, 사이클로스포린)를 복용 중인 환자.
  21. 연구자에 의해 평가된 72시간 미만의 예상 생존.
  22. COVID-19에 대한 연구 치료의 다른 임상 시험에 참여.

공부 계획

이 섹션에서는 연구 설계 방법과 연구가 측정하는 내용을 포함하여 연구 계획에 대한 세부 정보를 제공합니다.

연구는 어떻게 설계됩니까?

디자인 세부사항

  • 주 목적: 치료
  • 할당: 무작위
  • 중재 모델: 평행한
  • 마스킹: 삼루타

무기와 개입

참가자 그룹 / 팔
개입 / 치료
ACTIVE_COMPARATOR: PF-06650833 + 표준 관리 치료
연구의 PF-06650833 부문에 무작위 배정된 피험자는 공복 상태(바람직하게는 식사 후 최소 4시간 및 식사 전 1.5시간)에 400mg PF-06650833(2 x 200mg 정제)의 MR 제형을 경구 QD로 받게 됩니다. 정제 PO를 복용할 수 없는 피험자는 6시간마다 PF-06650833 200mg IR 현탁액 제제를 받게 됩니다(NG 튜브 또는 OG 튜브 또는 이와 동등한 것). 강력한 CYP3A4 억제제(예: 리토나비르)를 병용 투여하는 피험자는 용량을 200mg MR 또는 IR QD로 줄입니다. 연구 약물의 모든 투약은 SARS-CoV-2를 표적으로 하는 치료를 포함해야 하는 현재 병원 SOC 치료에 추가됩니다.
의약품: PF-06650833

PF-06650833은 매우 강력하고 선택적이며 가역적인 IRAK4 억제제입니다. IRAK4는 세린, 트레오닌 키나아제로서 myddosome 관련 Toll-유사 수용체(TLR) 1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9 및 10의 하류에 있는 주요 세포내 신호 전달 노드이며 인터루킨(IL )-1 계열 수용체(IL-1R, IL-18R 및 IL-33R)는 많은 선천 면역 신호를 매개합니다.

TLR 신호 전달 억제제인 ​​PF-06650833은 야누스 키나아제(JAK) 억제제와는 다른 면역 체계 부분을 표적으로 삼습니다. IRAK4 독립적 TLR 경로를 통한 선천적 면역 신호의 부분적 중복성과 T 및 B 세포 신호의 직접적인 억제 부족을 감안할 때 PF-06650833은 과도한 면역 억제로 이어질 가능성이 없습니다.

다른 이름들:
  • IRAK 4 억제제
플라시보_COMPARATOR: 위약 + 표준 치료 치료
위약은 제형, 투여량, 빈도 및 기간에서 활성 비교자와 일치합니다.
의약품: 일치하는 위약
위약은 용량, 제형, 경로 및 빈도에서 연구 약물과 일치할 것입니다.
다른 이름들:
  • 위약

연구는 무엇을 측정합니까?

주요 결과 측정

결과 측정
측정값 설명
기간
NIAID 서수 척도에 따른 악화
기간: 29일

질환 중증도의 8점 NIAID 척도에서 범주 7 및 8로 정의된 바와 같이, 치료 종료 시점(29일)에 악화된 대상체의 비율.

  1. 입원하지 않고 활동에 제한이 없습니다.
  2. 입원하지 않았거나 활동 제한 및/또는 가정용 산소 필요*.
  3. 입원, 보충 산소 필요 없음* - 더 이상 지속적인 치료가 필요하지 않습니다.
  4. 입원, 보충 산소 필요 없음* - 지속적인 의료 치료 필요(COVID-19 관련 또는 기타).
  5. 입원하여 보충 산소*가 필요합니다.
  6. 입원, 비침습적 인공호흡 또는 고유량 산소 장치** 사용.
  7. 침습적 기계 환기 또는 ECMO로 입원했습니다.

  8. 죽음.

    • 만성적인 가정 O2 보충(병전 상태) 대상자의 경우 보충 O2는 ≥ 가정 O2 요구량으로 정의됩니다.

      • 만성 질환(예: 폐쇄성 수면 무호흡증[OSA])에 대한 비침습적 환기 사용은 적용되지 않습니다.
29일

2차 결과 측정

결과 측정
측정값 설명
기간
NIAID 서수 척도 기반 개선
기간: 29일
질병 중증도의 8점 NIAID 서수 척도에서 범주 1, 2, 3 및 4로 정의된 바와 같이, 치료 종료 시점(29일)에 개선된 대상체의 비율.
29일
NIAID 서수 척도에 따라 복구됨
기간: 29일
질병 중증도의 8점 NIAID 서수 척도에서 범주 1, 2 및 3으로 정의된 바와 같이, 치료 종료 시(29일) 회복된 대상체의 비율.
29일
인류
기간: 29일
29일째 모든 원인으로 인한 사망
29일
인류
기간: 61일
61일째 모든 원인으로 인한 사망
61일
NIAID 서수 척도를 기반으로 한 임상 개선 시간
기간: 29일
임상적 개선까지의 시간(질병 중증도의 8점 NIAID 서수 척도에서 최소 1점 감소로 정의됨).
29일
NIAID 서수 척도에 따른 악화 시간
기간: 29일
악화까지의 시간(질병 중증도의 8점 NIAID 서수 척도에서 최소 1점 증가로 정의됨)
29일
질병 중증도의 서수 척도 범주별 피험자의 백분율
기간: 29일
3일, 5일, 8일, 11일, 15일, 22일 및 29일에 질병 중증도의 8점 NIAID 순서 척도의 각 범주에 있는 피험자의 백분율
29일
NIAID 서수 척도에 따른 질병 중증도의 변화
기간: 29일
이용 가능한 경우 1일에서 3, 5, 8, 11, 15, 22 및 29일까지 질병 중증도의 8점 NIAID 서수 척도의 변화. 점수가 높을수록 결과가 악화됨을 의미합니다.
29일
기계적 환기 지원
기간: 29일
29일까지 기계 환기 지원이 필요한 피험자의 비율.
29일
이상반응 보고를 통한 안전성 평가
기간: 29일
CTCAE v5.0으로 평가한 치료 관련 부작용이 있는 참가자 수
29일
호흡 부전이 해결된 상태로 살아 있는 피험자
기간: 29일
29일째에 호흡 부전(실내 공기를 호흡하는 동안 맥박 산소 측정법[SpO2] >94%에 의해 산소 포화도를 유지하기 위해 보충 산소가 필요하지 않은 것으로 정의됨)이 해소된 생존 대상자의 비율.
29일
호흡 부전이 해결된 상태로 살아 있는 피험자
기간: 61일
61일에 호흡 부전(실내 공기를 호흡하는 동안 맥박 산소 측정법[SpO2] >94%에 의해 산소 포화도를 유지하기 위해 보충 산소가 필요하지 않은 것으로 정의됨)이 해소된 생존 대상자의 비율.
61일

기타 결과 측정

결과 측정
측정값 설명
기간
염증 매개변수의 기준선으로부터의 변화
기간: 29일
염증 매개변수(예: 고감도 C 반응성 단백질[hsCRP], 프로칼시토닌, 페리틴, D-다이머, 젖산 탈수소효소[LDH], 피브리노겐, 프로트롬빈 시간/부분 트롬보플라스틴 시간[PT/PTT] 및 트로포닌)의 기준선으로부터의 변화 ) 말초 혈액에서. • 세로 측정을 활용하는 선형 혼합 효과 모델이 사용됩니다. 이 모델에는 기준선 측정, 치료, 방문/시간 및 방문/시간 상호 작용에 의한 치료, 연령 그룹, 렘데시비르 사용에 대한 고정 효과가 포함됩니다.
29일
사이토카인 패널. 패널의 모든 사이토카인에 대한 측정 단위는 pg/ml입니다.
기간: 29일
사이토카인 패널(인터페론[IFN]-감마, 인터루킨[IL]-1 베타, IL 2, IL 4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12p70, IL- 13, IL-17, 종양 괴사 인자 알파[TNF 알파], IL-2R[sCD25]), 말초 혈액에서 이용 가능.• 세로 측정을 활용하는 선형 혼합 효과 모델이 사용됩니다. 이 모델에는 기준선 측정, 치료, 방문/시간 및 방문/시간 상호 작용에 의한 치료, 연령 그룹, 렘데시비르 사용에 대한 고정 효과가 포함됩니다.
29일
SARS-CoV-2 바이러스 로드
기간: 29일
사용 가능한 경우 SARS-CoV-2 바이러스 부하(비인두 면봉, 혈액 및/또는 타액)의 기준선에서 변경
29일
ICU 입학
기간: 29일
ICU 입학이 필요한 과목의 비율
29일
기계적 환기
기간: 29일
기계적 환기 기간(일).
29일
인공호흡기 무료
기간: 29일
인공호흡기 없는 날.
29일
PF-06650833의 약동학
기간: 15 일
PF-06650833 노출 분석을 위한 혈액 샘플은 기준선(첫 번째 투여 전), 두 번째 투여 전 최저점(해당되는 경우), 그리고 가능한 경우 8일과 15일의 최저점에서 수집됩니다.
15 일
PF-06650833 대사산물의 약동학
기간: 15 일
PF-06650833의 분석을 위한 혈액 샘플은 PF-06787899 및 PF 06787900을 포함한 대사산물 결정에 사용될 수 있습니다. PF-06650833은 소변 침전물에서 비정형 바늘 모양의 결정(PF-06650833의 대사물의 침전물일 가능성이 높음)을 유발할 수 있습니다.
15 일

공동 작업자 및 조사자

여기에서 이 연구와 관련된 사람과 조직을 찾을 수 있습니다.

스폰서

Giovanni Franchin, M.D, Ph.D

협력자

Pfizer

수사관

  • 수석 연구원: Giovanni Franchin, M.D, Ph.D, Bronx-Lebanon Hospital Center Health Care System

연구 기록 날짜

이 날짜는 ClinicalTrials.gov에 대한 연구 기록 및 요약 결과 제출의 진행 상황을 추적합니다. 연구 기록 및 보고된 결과는 공개 웹사이트에 게시되기 전에 특정 품질 관리 기준을 충족하는지 확인하기 위해 국립 의학 도서관(NLM)에서 검토합니다.

연구 주요 날짜

연구 시작 (실제)

2021년 1월 6일

기본 완료 (예상)

2022년 3월 6일

연구 완료 (예상)

2022년 5월 6일

연구 등록 날짜

최초 제출

2021년 4월 23일

QC 기준을 충족하는 최초 제출

2021년 6월 17일

처음 게시됨 (실제)

2021년 6월 22일

연구 기록 업데이트

마지막 업데이트 게시됨 (실제)

2021년 6월 22일

QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출

2021년 6월 17일

마지막으로 확인됨

2021년 6월 1일

추가 정보

이 연구와 관련된 용어

키워드

추가 관련 MeSH 약관

기타 연구 ID 번호

  • PNA-COV

개별 참가자 데이터(IPD) 계획

개별 참가자 데이터(IPD)를 공유할 계획입니까?

아니요

약물 및 장치 정보, 연구 문서

미국 FDA 규제 의약품 연구

예

미국 FDA 규제 기기 제품 연구

아니

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COVID-19 폐렴에 대한 임상 시험

PF-06650833에 대한 임상 시험

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약물 개입

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