IRAK 4-hämmare (PF-06650833) hos inlagda patienter med covid-19-lunginflammation och sprudlande inflammation.

Studie Design Proposed är en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad, parallell grupp fas 2-studie av effektiviteten och säkerheten av PF-06650833, ett prövningsläkemedel, på inlagda vuxna manliga och kvinnliga patienter med svår covid-19 och lunginflammation, som kräver extra syrgas (O2) stöd men, som inte behöver mekanisk ventilation eller ECMO, för att upprätthålla adekvat syresättning.

Patienter med bekräftad allvarlig akut respiratorisk syndrom-Coronavirus-2 (SARS-CoV-2)-infektion och som uppfyller alla andra inklusions- och uteslutningskriterier kommer att randomiseras inom 3 dagar efter screening för att få PF-06650833 400 mg tabletter med modifierad frisättning (MR) (2 x 200 mg tabletter) eller matchande placebo administrerat oralt en gång dagligen (QD), under fasta (helst cirka 4 timmar efter och 1,5 före en måltid) i upp till 28 dagar (eller tills utskrivning från sjukhuset om detta skulle inträffa tidigare) . Försökspersoner som inte kan ta tabletter genom munnen kommer att få en 200 mg dos av PF-06650833 som en suspension med omedelbar frisättning (IR) eller matchande placebo administrerat oralt (via nasogastrisk [NG] eller orogastrisk [OG]-sond) var 6:e ​​timme, under fasta. (som möjligt, och helst ca 4 timmar efter och 1,5 före en måltid). Patienter för vilka samtidig administrering av en stark hämmare av cytokrom P450 (CYP) 3A4 (t.ex. ritonavir) kommer att få dosen reducerad till antingen 200 mg MR eller IR QD. All dosering av studieläkemedlet kommer att vara ett tillägg till den nuvarande SOC-behandlingen på sjukhuset, som måste inkludera någon behandling som är inriktad på SARS-CoV-2 (t.ex. remdesivir, om tillgängligt under tillstånd för akut användning, och/eller andra riktade antivirala terapier som anses SOC-behandling , av vilka några också kan vara experimentella). Försökspersoner kommer att utvärderas dagligen under inläggningen på sjukhus för en mängd olika kliniska parametrar, biomarkörer, säkerhet, farmakokinetiska (PK) och laboratorieparametrar.

Antal studieplatser En studieplats: BronxCare Health System (Bronx Care Hospital; ytterligare platser kan läggas till).

Studiepopulation Studiepopulationen kommer att härledas från patienter inlagda på sjukhuset och kommer att bestå av vuxna manliga och kvinnliga patienter med svår COVID-19 (lunginflammation som kräver syresättningsstöd), i åldern ≥18, med laboratoriebekräftad SARS-CoV-2-infektion .

Antal deltagare Cirka 68 patienter kommer att rekryteras för att få PF-06650833 utöver SOC eller placebo plus SOC-behandling i förhållandet 1:1. Denna studie använder en adaptiv design med omvärdering av provstorleken vid interimsanalysen, med den maximala provstorleken på 136 försökspersoner.

Utfallsvariabler

National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID) 8-punkts ordinarie skala för sjukdomens svårighetsgrad är en bedömning av det kliniska tillståndet vid den första bedömningen av en given studiedag. Skalan är som följer:

1. Ej inlagd på sjukhus, inga begränsningar för aktiviteter.
2. Ej inlagd på sjukhus, begränsning av aktiviteter och/eller behov av syrgas i hemmet*.
3. Inlagd på sjukhus, utan behov av extra syre* - kräver inte längre pågående medicinsk vård.
4. Inlagd på sjukhus, som inte kräver extra syre* - kräver pågående medicinsk vård (COVID-19-relaterat eller annat).
5. Inlagd på sjukhus, kräver extra syre*.
6. Inlagd på sjukhus, på icke-invasiv ventilation eller högflödessyreapparater**.
7. Inlagd på sjukhus, på invasiv mekanisk ventilation eller ECMO.

8. Död.

   • För patienter på kroniskt O2-tillskott i hemmet (pre-sjukligt tillstånd) definieras O2-tillskott som ≥ O2-behov i hemmet.

     • Användning av icke-invasiv ventilation för kroniska tillstånd (t.ex. obstruktiv sömnapné [OSA]) är inte tillämplig.

Primär utfallsvariabel

• Andel försökspersoner som försämrades i slutet av behandlingen (dag 29), enligt definitionen av kategorierna 7 och 8 i den 8-gradiga NIAID-skalan för sjukdomens svårighetsgrad.

Sekundära utfallsvariabler

• Andelen försökspersoner förbättrades vid slutet av behandlingen (dag 29), enligt definitionen av kategorierna 1, 2, 3 och 4 i den 8-gradiga NIAID-ordinalskalan för sjukdomens svårighetsgrad.
• Andel försökspersoner som återhämtade sig vid slutet av behandlingen (dag 29), enligt definitionen av kategorierna 1, 2 och 3 i den 8-gradiga NIAID-ordinalskalan för sjukdomens svårighetsgrad.
• Dödlighet av alla orsaker vid dag 29 respektive 61.
• Tid till klinisk förbättring (definierad som en minst 1-punkts minskning på 8-punkts NIAID-ordinalskalan av sjukdomens svårighetsgrad).
• Tid till försämring (definierad som en ökning med minst 1 poäng på 8-punkts NIAID-ordinalskalan av sjukdomens svårighetsgrad).
• Procentandel av försökspersoner i varje kategori av den 8-gradiga NIAID-ordinalskalan för sjukdomens svårighetsgrad på dag 3, 5, 8, 11, 15, 22 och 29.
• Ändring i 8-punkts NIAID-ordinalskalan för sjukdomens svårighetsgrad från dag 1 till dag 3, 5, 8, 11, 15, 22 och 29, som tillgängligt.
• Andel försökspersoner som har behövt mekaniskt andningsstöd till och med dag 29.
• Säkerhet utvärderad genom rapportering av biverkningar, förändringar i kliniska laboratorieparametrar (t.ex. hemoglobin [Hb], vita blodkroppar [WBC], trombocyter, levertransaminaser, serumkreatinin [SCr], bilirubin).
• Andel försökspersoner som lever med upplösning av andningsinsufficiens (definierad som att de inte kräver extra syre för att bibehålla syremättnaden genom pulsoximetri [SpO2] >94 % medan de andas rumsluft) dag 29 och 61.