Inibitore IRAK 4 (PF-06650833) in pazienti ospedalizzati con polmonite da COVID-19 e infiammazione esuberante.

Il disegno dello studio proposto è uno studio di fase 2 a gruppi paralleli, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, sull'efficacia e la sicurezza di PF-06650833, un farmaco sperimentale, in pazienti maschi e femmine adulti ospedalizzati con grave COVID-19 e polmonite, che richiedono un supporto supplementare di ossigeno (O2) ma, che non necessitano di ventilazione meccanica o ECMO, per mantenere un'adeguata ossigenazione.

I pazienti con infezione confermata da sindrome respiratoria acuta grave-Coronavirus-2 (SARS-CoV-2) e che soddisfano tutti gli altri criteri di inclusione ed esclusione, saranno randomizzati entro 3 giorni dallo screening per ricevere compresse a rilascio modificato (MR) PF-06650833 da 400 mg (2 compresse da 200 mg) o placebo corrispondente somministrato per via orale una volta al giorno (QD), in condizioni di digiuno (preferibilmente circa 4 ore dopo e 1,5 prima di un pasto) per un massimo di 28 giorni (o fino alla dimissione dall'ospedale se ciò avviene prima) . I soggetti incapaci di assumere compresse per via orale riceveranno una dose di 200 mg di PF-06650833 come sospensione a rilascio immediato (IR) o placebo corrispondente somministrato per via orale (tramite sondino nasogastrico [NG] o orogastrico [OG]) ogni 6 ore, in condizioni di digiuno (come possibile, e preferibilmente circa 4 ore dopo e 1,5 prima di un pasto). Soggetti per i quali la somministrazione concomitante di un forte inibitore del citocromo P450 (CYP) 3A4 (ad es. ritonavir) ridurrà la dose a 200 mg MR o IR QD. Tutti i dosaggi del farmaco in studio saranno in aggiunta all'attuale trattamento SOC ospedaliero, che deve includere alcuni trattamenti mirati alla SARS-CoV-2 (ad es. remdesivir, se disponibile con autorizzazione all'uso di emergenza, e/o altre terapie antivirali mirate considerate trattamento SOC , alcuni dei quali possono anche essere sperimentali). I soggetti saranno valutati quotidianamente durante il ricovero in ospedale per una varietà di parametri clinici, biomarcatori, sicurezza, farmacocinetica (PK) e di laboratorio.

Numero di siti di studio Un sito di studio: BronxCare Health System (Bronx Care Hospital; è possibile aggiungere altri siti).

Popolazione dello studio La popolazione dello studio sarà derivata da pazienti ricoverati in ospedale e sarà composta da pazienti adulti di sesso maschile e femminile con COVID-19 grave (polmonite che richiede supporto di ossigenazione), di età ≥18 anni, con infezione da SARS-CoV-2 confermata in laboratorio .

Numero di partecipanti Saranno reclutati circa 68 pazienti per ricevere PF-06650833 in aggiunta al trattamento SOC o placebo più SOC in un rapporto 1:1. Questo studio utilizza un disegno adattivo con una nuova stima della dimensione del campione all'analisi ad interim, con la dimensione massima del campione a 136 soggetti.

Variabili di risultato

La scala ordinale di gravità della malattia del National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID) a 8 punti è una valutazione dello stato clinico alla prima valutazione di un determinato giorno di studio. La scala è la seguente:

1. Non ricoverato, nessuna limitazione alle attività.
2. Non ricoverato, limitazione delle attività e/o necessità di ossigeno domiciliare*.
3. Ricoverato in ospedale, non necessita di ossigeno supplementare* - non necessita più di cure mediche continue.
4. Ricoverato in ospedale, non necessita di ossigeno supplementare* - necessita di cure mediche continue (correlate al COVID-19 o altro).
5. Ricoverato in ospedale, necessita di ossigeno supplementare*.
6. Ricoverato in ospedale, con ventilazione non invasiva o dispositivi di ossigeno ad alto flusso**.
7. Ricoverato in ospedale, in ventilazione meccanica invasiva o ECMO.

8. Morte.

   • Per i soggetti in terapia cronica con integrazione domiciliare di O2 (stato pre-morboso), l'integrazione di O2 è definita come ≥ requisito di O2 domiciliare.

     • L'uso della ventilazione non invasiva per condizioni croniche (p. es., apnea ostruttiva del sonno [OSA]) non è applicabile.

Variabile risultato primario

• Percentuale di soggetti peggiorati alla fine del trattamento (Giorno 29), come definito dalle categorie 7 e 8 nella scala NIAID a 8 punti di gravità della malattia.

Variabili di risultato secondarie

• La percentuale di soggetti è migliorata alla fine del trattamento (giorno 29), come definito dalle categorie 1, 2, 3 e 4 nella scala ordinale NIAID a 8 punti di gravità della malattia.
• Percentuale di soggetti guariti alla fine del trattamento (giorno 29), come definito dalle categorie 1, 2 e 3 nella scala ordinale NIAID a 8 punti di gravità della malattia.
• Mortalità per tutte le cause rispettivamente ai giorni 29 e 61.
• Tempo al miglioramento clinico (definito come una diminuzione di almeno 1 punto sulla scala ordinale NIAID a 8 punti della gravità della malattia).
• Tempo al peggioramento (definito come un aumento di almeno 1 punto sulla scala ordinale NIAID a 8 punti della gravità della malattia).
• Percentuale di soggetti in ciascuna categoria della scala ordinale NIAID a 8 punti di gravità della malattia ai giorni 3, 5, 8, 11, 15, 22 e 29.
• Modifica della scala ordinale NIAID a 8 punti della gravità della malattia dal giorno 1 ai giorni 3, 5, 8, 11, 15, 22 e 29, se disponibile.
• Proporzione di soggetti che hanno richiesto supporto ventilatorio meccanico fino al giorno 29.
• Sicurezza valutata mediante segnalazione di eventi avversi, variazioni dei parametri clinici di laboratorio (ad es. emoglobina [Hb], globuli bianchi [WBC], piastrine, transaminasi epatiche, creatinina sierica [SCr], bilirubina).
• Proporzione di soggetti vivi con risoluzione dell'insufficienza respiratoria (definita come non necessitante di ossigeno supplementare per mantenere la saturazione dell'ossigeno mediante pulsossimetria [SpO2] >94% mentre si respira aria ambiente) ai giorni 29 e 61.