Inhibitor IRAK 4 (PF-06650833) u hospitalizovaných pacientů s pneumonií COVID-19 a bujným zánětem.

Navrhovaný design studie je randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze 2 s paralelními skupinami o účinnosti a bezpečnosti PF-06650833, hodnoceného léku, u hospitalizovaných dospělých pacientů mužského a ženského pohlaví s těžkým onemocněním COVID-19 a zápalem plic, kteří potřebují doplňkovou kyslíkovou (O2) podporu, ale kteří nepotřebují mechanickou ventilaci nebo ECMO, aby si udrželi adekvátní oxygenaci.

Pacienti s potvrzeným těžkým akutním respiračním syndromem – infekcí koronavirem-2 (SARS-CoV-2) a splňující všechna ostatní kritéria pro zařazení a vyloučení budou randomizováni do 3 dnů od screeningu, aby dostali PF-06650833 400 mg tablety s modifikovaným uvolňováním (MR) (2 x 200 mg tablety) nebo odpovídající placebo podávané perorálně jednou denně (QD), nalačno (nejlépe asi 4 hodiny po a 1,5 hodiny před jídlem) po dobu až 28 dnů (nebo do propuštění z nemocnice, pokud k tomu dojde dříve) . Subjekty, které nemohou užívat tablety ústy, dostanou dávku 200 mg PF-06650833 jako suspenzi s okamžitým uvolňováním (IR) nebo odpovídající placebo podávané perorálně (nasogastrickou [NG] nebo orogastrickou [OG] sondou) každých 6 hodin na lačno (jak je to proveditelné, a nejlépe asi 4 hodiny po a 1,5 hodiny před jídlem). Subjektům, u kterých se současně podává silný inhibitor cytochromu P450 (CYP) 3A4 (např. ritonavir), bude dávka snížena buď na 200 mg MR nebo IR QD. Veškeré dávkování studovaného léku bude doplňkové k současné nemocniční léčbě SOC, která musí zahrnovat nějakou léčbu zaměřenou na SARS-CoV-2 (např. remdesivir, pokud je k dispozici na základě povolení k nouzovému použití, a/nebo jiné cílené antivirové terapie považované za léčbu SOC , z nichž některé mohou být také experimentální). U subjektů budou denně během hospitalizace hodnoceny různé klinické, biomarkerové, bezpečnostní, farmakokinetické (PK) a laboratorní parametry.

Počet studijních míst Jedno místo studie: Zdravotní systém BronxCare (nemocnice Bronx Care; mohou být přidány další lokality).

Populace ve studii Populace ve studii bude odvozena od pacientů přijatých do nemocnice a bude sestávat z dospělých pacientů mužského a ženského pohlaví s těžkou formou COVID-19 (zápal plic vyžadující podporu oxygenace), ve věku ≥ 18 let, s laboratorně potvrzenou infekcí SARS-CoV-2 .

Počet účastníků Bude přijato přibližně 68 pacientů, kteří budou dostávat PF-06650833 navíc k léčbě SOC nebo placebo plus SOC v poměru 1:1. Tato studie využívá adaptivní design s přehodnocením velikosti vzorku při průběžné analýze, s maximální velikostí vzorku u 136 subjektů.

Proměnné výsledku

Osmibodová ordinální stupnice závažnosti onemocnění National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID) je hodnocením klinického stavu při prvním hodnocení daného dne studie. Stupnice je následující:

1. Není hospitalizován, bez omezení aktivit.
2. Není hospitalizován, má omezenou činnost a/nebo vyžaduje domácí kyslík*.
3. Hospitalizován, nevyžadující doplňkový kyslík* – již nevyžaduje trvalou lékařskou péči.
4. Hospitalizován, nevyžadující doplňkový kyslík* – vyžadující trvalou lékařskou péči (související s COVID-19 nebo jinak).
5. Hospitalizován, vyžadující doplňkový kyslík*.
6. Hospitalizováni, na neinvazivní ventilaci nebo kyslíkových přístrojích s vysokým průtokem**.
7. Hospitalizován, na invazivní mechanické ventilaci nebo ECMO.

8. Smrt.

   • Pro subjekty s chronickou domácí suplementací O2 (premorbidní stav) je doplňkový O2 definován jako ≥ domácí potřeba O2.

     • Použití neinvazivní ventilace u chronických stavů (např. obstrukční spánková apnoe [OSA]) není použitelné.

Primární výstupní proměnná

• Podíl subjektů se zhoršil na konci léčby (29. den), jak je definováno kategoriemi 7 a 8 v 8bodové škále závažnosti onemocnění NIAID.

Sekundární výstupní proměnné

• Podíl subjektů se zlepšil na konci léčby (29. den), jak je definováno kategoriemi 1, 2, 3 a 4 v 8bodové NIAID běžné škále závažnosti onemocnění.
• Podíl subjektů zotavených na konci léčby (29. den), jak je definováno kategoriemi 1, 2 a 3 v 8bodové NIAID běžné stupnici závažnosti onemocnění.
• Úmrtnost ze všech příčin ve dnech 29 a 61, v tomto pořadí.
• Čas do klinického zlepšení (definovaný jako pokles alespoň o 1 bod na 8bodové ordinální stupnici závažnosti onemocnění NIAID).
• Doba do zhoršení (definovaná jako zvýšení alespoň o 1 bod na 8bodové ordinální stupnici závažnosti onemocnění NIAID).
• Procento subjektů v každé kategorii 8bodové ordinální stupnice závažnosti onemocnění NIAID ve dnech 3, 5, 8, 11, 15, 22 a 29.
• Změna 8bodové ordinální stupnice závažnosti onemocnění NIAID od 1. dne do 3., 5., 8., 11., 15., 22. a 29. dne podle dostupnosti.
• Podíl subjektů, které vyžadovaly mechanickou ventilační podporu do 29. dne.
• Bezpečnost hodnocená hlášením nežádoucích účinků, změn klinických laboratorních parametrů (např. hemoglobin [Hb], bílé krvinky [WBC], krevní destičky, jaterní transaminázy, sérový kreatinin [SCr], bilirubin).
• Podíl jedinců naživu s vyřešením respirační insuficience (definované jako nevyžadující doplňkový kyslík k udržení saturace kyslíkem pomocí pulzní oxymetrie [SpO2] > 94 % při dýchání vzduchu v místnosti) ve dnech 29 a 61.