Ингибитор IRAK 4 (PF-06650833) у госпитализированных пациентов с пневмонией COVID-19 и выраженным воспалением.

Предлагаемый дизайн исследования представляет собой рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы 2 в параллельных группах эффективности и безопасности исследуемого препарата PF-06650833 у госпитализированных взрослых пациентов мужского и женского пола с тяжелой формой COVID-19 и пневмонией, которые нуждаются в дополнительной кислородной (O2) поддержке, но не нуждаются в ИВЛ или ЭКМО для поддержания адекватной оксигенации.

Пациенты с подтвержденным тяжелым острым респираторным синдромом-коронавирусом-2 (SARS-CoV-2) и отвечающие всем другим критериям включения и исключения, будут рандомизированы в течение 3 дней после скрининга для получения таблеток PF-06650833 400 мг с модифицированным высвобождением (MR). (2 таблетки по 200 мг) или соответствующее плацебо, вводимое перорально один раз в день (QD), натощак (предпочтительно примерно через 4 часа после и за 1,5 часа до еды) на срок до 28 дней (или до выписки из больницы, если это произойдет раньше) . Субъекты, которые не могут принимать таблетки внутрь, будут получать 200 мг PF-06650833 в виде суспензии с немедленным высвобождением (IR) или соответствующего плацебо, вводимого перорально (через назогастральный [NG] или орогастральный [OG] зонд) каждые 6 часов натощак. (по мере возможности и желательно примерно через 4 часа после и за 1,5 часа до еды). Субъектам, которым одновременно вводят сильного ингибитора цитохрома P450 (CYP) 3A4 (например, ритонавира), дозу уменьшают до 200 мг MR или IR QD. Все дозы исследуемого препарата будут применяться в дополнение к текущему стационарному лечению SOC, которое должно включать некоторое лечение, нацеленное на SARS-CoV-2 (например, ремдесивир, если он доступен по разрешению на экстренное применение, и/или другие таргетные противовирусные препараты, считающиеся лечением SOC). , некоторые из которых также могут быть экспериментальными). Субъектов будут ежедневно оценивать во время госпитализации по различным клиническим параметрам, биомаркерам, безопасности, фармакокинетике (ФК) и лабораторным параметрам.

Количество исследовательских центров Один исследовательский центр: BronxCare Health System (больница Bronx Care; могут быть добавлены дополнительные центры).

Исследуемая популяция Исследуемая популяция будет состоять из пациентов, поступивших в больницу, и будет состоять из взрослых пациентов мужского и женского пола с тяжелой формой COVID-19 (пневмония, требующая оксигенационной поддержки) в возрасте ≥18 лет с лабораторно подтвержденной инфекцией SARS-CoV-2. .

Количество участников Приблизительно 68 пациентов будут набраны для получения PF-06650833 в дополнение к лечению SOC или плацебо плюс лечение SOC в соотношении 1:1. В этом исследовании используется адаптивный дизайн с переоценкой размера выборки при промежуточном анализе с максимальным размером выборки в 136 субъектов.

Переменные результата

8-балльная порядковая шкала тяжести заболевания Национального института аллергии и инфекционных заболеваний (NIAID) представляет собой оценку клинического состояния при первой оценке в данный день исследования. Шкала следующая:

1. Не госпитализирован, ограничений в деятельности нет.
2. Отсутствие госпитализации, ограничение активности и/или потребность в домашнем кислороде*.
3. Госпитализирован, не требует дополнительного кислорода* - больше не требует постоянной медицинской помощи.
4. Госпитализирован, не нуждается в дополнительном кислороде* - требует постоянной медицинской помощи (связанной с COVID-19 или иным образом).
5. Госпитализирован, требуется дополнительный кислород*.
6. Госпитализирован, на неинвазивной вентиляции или высокопоточных кислородных устройствах**.
7. Госпитализирован, на инвазивной искусственной вентиляции легких или ЭКМО.

8. Смерть.

   • Для субъектов, получающих хронические добавки O2 в домашних условиях (преморбидное состояние), дополнительный O2 определяется как потребность ≥ в O2 в домашних условиях.

     • Использование неинвазивной вентиляции при хронических состояниях (например, синдром обструктивного апноэ сна [СОАС]) неприменимо.

Первичная переменная результата

• Доля субъектов, состояние которых ухудшилось в конце лечения (день 29), согласно категориям 7 и 8 по 8-балльной шкале тяжести заболевания NIAID.

Вторичные переменные результата

• Доля субъектов улучшилась в конце лечения (день 29), как определено категориями 1, 2, 3 и 4 в 8-балльной порядковой шкале тяжести заболевания NIAID.
• Доля субъектов, выздоровевших в конце лечения (день 29), согласно категориям 1, 2 и 3 по 8-балльной порядковой шкале тяжести заболевания NIAID.
• Смертность от всех причин на 29 и 61 день соответственно.
• Время до клинического улучшения (определяемое как снижение по меньшей мере на 1 балл по 8-балльной порядковой шкале тяжести заболевания NIAID).
• Время до ухудшения (определяется как увеличение по меньшей мере на 1 балл по 8-балльной порядковой шкале тяжести заболевания NIAID).
• Процент субъектов в каждой категории 8-балльной порядковой шкалы тяжести заболевания NIAID на 3, 5, 8, 11, 15, 22 и 29 дни.
• Изменение 8-балльной порядковой шкалы тяжести заболевания NIAID с 1-го по 3-й, 5-й, 8-й, 11-й, 15-й, 22-й и 29-й дни, если доступно.
• Доля субъектов, которым потребовалась искусственная вентиляция легких до 29-го дня.
• Безопасность оценивается путем сообщения о нежелательных явлениях, изменениях клинико-лабораторных параметров (например, гемоглобин [Hb], лейкоциты [лейкоциты], тромбоциты, печеночные трансаминазы, креатинин сыворотки [SCr], билирубин).
• Доля субъектов, живущих с разрешением дыхательной недостаточности (определяемой как отсутствие потребности в дополнительном кислороде для поддержания насыщения кислородом по данным пульсовой оксиметрии [SpO2] >94% при дыхании комнатным воздухом) на 29-й и 61-й дни.