Inhibidor de IRAK 4 (PF-06650833) en pacientes hospitalizados con neumonía e inflamación exuberante por COVID-19.

El diseño del estudio propuesto es un estudio de fase 2 de grupos paralelos, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de la eficacia y seguridad de PF-06650833, un fármaco en investigación, en pacientes adultos hospitalizados de sexo masculino y femenino con COVID-19 grave y neumonía, que requieren soporte de oxígeno suplementario (O2) pero, que no necesitan ventilación mecánica o ECMO, para mantener una oxigenación adecuada.

Los pacientes con infección confirmada por el síndrome respiratorio agudo severo-Coronavirus-2 (SARS-CoV-2), y que cumplan con todos los demás criterios de inclusión y exclusión, serán aleatorizados dentro de los 3 días posteriores a la selección para recibir tabletas de liberación modificada (MR) de 400 mg de PF-06650833. (2 comprimidos de 200 mg) o un placebo equivalente administrado por vía oral una vez al día (QD), en ayunas (preferiblemente unas 4 horas después y 1,5 antes de una comida) durante un máximo de 28 días (o hasta que le den de alta del hospital si esto ocurre antes) . Los sujetos que no puedan tomar tabletas por vía oral recibirán una dosis de 200 mg de PF-06650833 como una suspensión de liberación inmediata (IR) o un placebo equivalente administrado por vía oral (a través de una sonda nasogástrica [NG] u orogástrica [OG]) cada 6 horas, en ayunas (según sea factible, y preferiblemente alrededor de 4 horas después y 1,5 antes de una comida). Sujetos para quienes la administración concomitante de un inhibidor potente del citocromo P450 (CYP) 3A4 (p. ej., ritonavir) tendrán la dosis reducida a 200 mg MR o IR QD. Todas las dosis del fármaco del estudio se sumarán al tratamiento SOC hospitalario actual, que debe incluir algún tratamiento dirigido al SARS-CoV-2 (p. ej., remdesivir, si está disponible bajo autorización de uso de emergencia, y/u otras terapias antivirales dirigidas consideradas tratamiento SOC). , algunos de los cuales también pueden ser experimentales). Los sujetos serán evaluados diariamente mientras estén hospitalizados para una variedad de parámetros clínicos, de biomarcadores, de seguridad, farmacocinéticos (PK) y de laboratorio.

Número de sitios de estudio Un sitio de estudio: BronxCare Health System (Bronx Care Hospital; se pueden agregar sitios adicionales).

Población del estudio La población del estudio se derivará de los pacientes ingresados ​​en el hospital y consistirá en pacientes adultos, hombres y mujeres, con COVID-19 grave (neumonía que requiere soporte de oxigenación), mayores de 18 años, con infección por SARS-CoV-2 confirmada por laboratorio. .

Número de participantes Aproximadamente 68 pacientes serán reclutados para recibir PF-06650833 además de SOC o placebo más tratamiento SOC en una proporción de 1:1. Este estudio utiliza un diseño adaptativo con reestimación del tamaño de la muestra en el análisis intermedio, con un tamaño de muestra máximo de 136 sujetos.

Variables de resultado

La escala ordinal de gravedad de la enfermedad del Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas (NIAID) de 8 puntos es una evaluación del estado clínico en la primera evaluación de un día de estudio determinado. La escala es la siguiente:

1. No hospitalizado, sin limitaciones de actividades.
2. No hospitalizado, limitación de actividades y/o necesidad de oxígeno domiciliario*.
3. Hospitalizado, que no requiere oxígeno suplementario*; ya no requiere atención médica continua.
4. Hospitalizado, que no requiere oxígeno suplementario*, que requiere atención médica continua (relacionada con COVID-19 o de otro tipo).
5. Hospitalizado, requiriendo oxígeno suplementario*.
6. Hospitalizados, con ventilación no invasiva o dispositivos de oxígeno de alto flujo**.
7. Hospitalizado, en ventilación mecánica invasiva o ECMO.

8. Muerte.

   • Para los sujetos que reciben suplementos crónicos de O2 en el hogar (estado premórbido), el O2 suplementario se define como ≥ requerimiento de O2 en el hogar.

     • El uso de ventilación no invasiva para afecciones crónicas (p. ej., apnea obstructiva del sueño [AOS]) no es aplicable.

Variable de resultado principal

• Proporción de sujetos que empeoraron al final del tratamiento (Día 29), según lo definido por las categorías 7 y 8 en la escala de gravedad de la enfermedad de 8 puntos del NIAID.

Variables de resultado secundarias

• Proporción de sujetos que mejoraron al final del tratamiento (Día 29), según lo definido por las categorías 1, 2, 3 y 4 en la escala ordinal de gravedad de la enfermedad de 8 puntos del NIAID.
• Proporción de sujetos recuperados al final del tratamiento (día 29), según lo definido por las categorías 1, 2 y 3 en la escala ordinal de gravedad de la enfermedad de 8 puntos del NIAID.
• Mortalidad por todas las causas en los días 29 y 61, respectivamente.
• Tiempo hasta la mejoría clínica (definida como una disminución de al menos 1 punto en la escala ordinal de gravedad de la enfermedad de 8 puntos del NIAID).
• Tiempo hasta el empeoramiento (definido como un aumento de al menos 1 punto en la escala ordinal de gravedad de la enfermedad de 8 puntos del NIAID).
• Porcentaje de sujetos en cada categoría de la escala ordinal de gravedad de la enfermedad de 8 puntos del NIAID en los días 3, 5, 8, 11, 15, 22 y 29.
• Cambio en la escala ordinal de gravedad de la enfermedad de 8 puntos del NIAID del día 1 a los días 3, 5, 8, 11, 15, 22 y 29, según esté disponible.
• Proporción de sujetos que han requerido soporte ventilatorio mecánico hasta el día 29.
• Seguridad evaluada mediante la notificación de eventos adversos, cambios en los parámetros de laboratorio clínico (p. ej., hemoglobina [Hb], glóbulos blancos [WBC], plaquetas, transaminasas hepáticas, creatinina sérica [SCr], bilirrubina).
• Proporción de sujetos vivos con resolución de la insuficiencia respiratoria (definida como que no requieren oxígeno suplementario para mantener la saturación de oxígeno por oximetría de pulso [SpO2] >94 % mientras respiran aire ambiente) en los días 29 y 61.