IRAK 4 抑制剂 (PF-06650833) 用于 COVID-19 肺炎和严重炎症的住院患者。
一项随机、双盲、安慰剂对照、平行组、2 期试验，评估 PF-06650833 在 COVID-19 肺炎和严重炎症住院患者中的疗效和安全性。
研究概览
详细说明
拟议的研究设计是一项随机、双盲、安慰剂对照、平行组的第 2 期研究，旨在研究 PF-06650833（一种研究药物）在患有严重 COVID-19 和肺炎的住院成年男性和女性患者中的疗效和安全性，这些患者需要补充氧气 (O2) 支持但不需要机械通气或 ECMO 以维持充足氧合的患者。
确诊严重急性呼吸系统综合症-冠状病毒-2 (SARS-CoV-2) 感染并满足所有其他纳入和排除标准的患者将在筛选后 3 天内随机接受 PF-06650833 400 mg 改良释放 (MR) 片剂（2 x 200 毫克片剂）或匹配的安慰剂，每天口服一次 (QD)，在禁食条件下（最好是饭后约 4 小时和饭前 1.5 小时）长达 28 天（如果更早发生，则直至出院） . 无法口服药片的受试者将接受 200 毫克剂量的 PF-06650833 作为立即释放 (IR) 悬浮液或匹配的安慰剂口服给药（通过鼻胃 [NG] 或口胃 [OG] 管），每 6 小时一次，在禁食条件下（如果可行，最好在饭后约 4 小时和饭前 1.5 小时）。 同时给予细胞色素 P450 (CYP) 3A4 强抑制剂（例如，利托那韦）的受试者的剂量将减少至 200 mg MR 或 IR QD。 所有研究药物的剂量都将是当前医院 SOC 治疗的补充，其中必须包括一些针对 SARS-CoV-2 的治疗（例如，瑞德西韦，如果在紧急使用授权下可用，和/或其他被视为 SOC 治疗的靶向抗病毒治疗，其中一些也可能是实验性的）。 在住院期间，将每天评估受试者的各种临床、生物标志物、安全性、药代动力学 (PK) 和实验室参数。
研究地点数量 一个研究地点：BronxCare Health System（布朗克斯护理医院；可能会添加其他地点）。
研究人群 研究人群将来自入院患者，包括患有严重 COVID-19（需要氧合支持的肺炎）、年龄≥18 岁、实验室确诊的 SARS-CoV-2 感染的成年男性和女性患者.
参加人数 大约 68 名患者将被招募接受 PF-06650833 加 SOC 或安慰剂加 SOC 治疗，比例为 1:1。 本研究采用自适应设计，在期中分析时重新估计样本量，最大样本量为 136 名受试者。
结果变量
美国国家过敏和传染病研究所 (NIAID) 的 8 点疾病严重程度顺序量表是在给定研究日的第一次评估时对临床状态的评估。 比例如下：
- 不住院，不限制活动。
- 未住院、活动受限和/或需要家庭供氧*。
- 住院，不需要补充氧气* - 不再需要持续的医疗护理。
- 住院，不需要补充氧气* - 需要持续的医疗护理（与 COVID-19 相关或其他）。
- 住院，需要补充氧气*。
- 住院，使用无创通气或高流量氧气设备**。
- 住院，接受有创机械通气或 ECMO。
死亡。
对于慢性家庭 O2 补充（病前状态）的受试者，补充 O2 定义为 ≥ 家庭 O2 需求。
- 对慢性疾病（例如，阻塞性睡眠呼吸暂停 [OSA]）使用无创通气不适用。
主要结果变量
• 在治疗结束时（第 29 天）恶化的受试者比例，如疾病严重程度的 8 分 NIAID 量表中的类别 7 和 8 所定义。
次要结果变量
- 受试者的比例在治疗结束时（第 29 天）有所改善，如疾病严重程度的 8 点 NIAID 顺序量表中的类别 1、2、3 和 4 所定义。
- 在治疗结束时（第 29 天）恢复的受试者比例，如疾病严重程度的 8 点 NIAID 顺序量表中的类别 1、2 和 3 所定义。
- 分别为第 29 天和第 61 天的全因死亡率。
- 临床改善时间（定义为疾病严重程度的 8 分 NIAID 序数量表至少降低 1 分）。
- 恶化时间（定义为疾病严重程度的 8 分 NIAID 序数量表至少增加 1 分）。
- 在第 3、5、8、11、15、22 和 29 天，8 点 NIAID 疾病严重程度顺序量表中每个类别的受试者百分比。
- 从第 1 天到第 3、5、8、11、15、22 和 29 天，疾病严重程度的 8 点 NIAID 顺序量表的变化（如果可用）。
- 第 29 天需要机械通气支持的受试者比例。
- 通过报告 AE、临床实验室参数（例如，血红蛋白 [Hb]、白细胞 [WBC]、血小板、肝转氨酶、血清肌酐 [SCr]、胆红素）的变化来评估安全性。
- 在第 29 天和第 61 天，呼吸功能不全（定义为在呼吸室内空气时不需要补充氧气以通过脉搏血氧仪 [SpO2] 维持血氧饱和度 >94%）的解决方案存活的受试者比例。
研究类型
注册 (预期的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：Swati Namballa, MBBS
- 电话号码：4087180207
- 邮箱：snamball@bronxcare.org
研究联系人备份
- 姓名：Giovanni Franchin, M.D, Ph.D
- 电话号码：6462456260
- 邮箱：GFranchi@bronxcare.org
学习地点
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-
New York
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Bronx、New York、美国、10457
- 招聘中
- Bronx-Lebanon Hospital Center Health Care System
-
接触：
- Swati Namballa, MBBS
- 电话号码：408-718-0207
- 邮箱：snamball@bronxcare.org
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接触：
- Giovanni Franchin, M.D, Ph.D
- 电话号码：6462456260
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首席研究员：
- Giovanni Franchin, M.D, Ph.D
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副研究员：
- Adrish Muhammad, M.D
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副研究员：
- Diana Ronderos, M.D
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- 住院的成年男性和女性患者，包括有生育能力的女性，年龄至少 18 岁（含）。 育龄妇女必须同意协议特定的避孕要求。
- 参与者（或合法授权代表）能够签署知情同意书。
- 实验室确认的新型冠状病毒 (SARS-CoV-2) 感染。
通过以下所有评估的肺炎证据：
- 放射成像（例如胸部 X 光、胸部计算机断层扫描 [CT] 扫描等）；和
- 临床评估（检查时有罗音/爆音的证据）；和
- 在室内空气中 SpO2 ≤94%。
通过 hsCRP > ULN 和至少以下一项 > ULN 评估的炎症增加的证据（如有）：
- 铁蛋白；
- 降钙素原；
- D-二聚体；
- 纤维蛋白原；
- 乳酸脱氢酶；
- 一键/一键。
排除标准：
- 除 COVID-19 或实验室异常外的其他可能增加参与研究风险或根据研究者判断使参与者不适合研究的医疗状况，例如急性冠脉综合征。
- 疑似或已知的活动性全身细菌、病毒（SARS-CoV2 感染除外）或真菌感染
- 活动性带状疱疹感染。
- 已知的活动性或潜伏性结核病 (TB) 或结核病治疗不当的病史。
活动性乙型肝炎或丙型肝炎。
- 乙型肝炎表面抗原 (HBsAg) 阳性的患者将被排除在外。 HBsAg 阴性但乙型肝炎核心抗体 (HBcAb) 阳性的患者需要乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸 (HBV DNA) 阴性才能参加研究；如果 HBV DNA 呈阳性，他们将不符合条件。
- 丙型肝炎病毒（丙型肝炎病毒抗体；HCV Ab）检测呈阳性的患者需要丙型肝炎病毒核糖核酸（HCV RNA；或 HCV Ab 检测呈阴性）和正常肝功能（通过肝转氨酶和胆红素在体内评估）协议允许的限制，并且没有其他肝脏合成能力受损的证据（例如，白蛋白和凝血测试在协议允许的范围内）被允许参加研究，前提是满足其他资格标准。
- 已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染史且病毒载量可检测或 CD4 计数 <500 个细胞/mm3（或无法获得病毒载量或 CD4 计数文件的患者）将被排除在外；接受高效抗逆转录病毒治疗、无法检测到 HIV 病毒载量且 CD4 计数≥500 个细胞/mm3 的患者将符合资格）。
- 活动性血液癌症。
- 转移性或难治性癌症。
- 预先存在的神经退行性疾病。
- 已证实的细菌性肺炎、其他严重感染、败血症和/或感染性休克。
- 机械通气或体外膜氧合的要求。
- 基线时定义为 Child-Pugh B 级或 C 级的严重肝损伤。
- 估计肾小球滤过率 (eGFR) <50 mL/min/1.73 的严重肾功能损害 平方米。
- 已知的肾结石病史。
- 严重贫血（Hb <8.0 g/dL）。
以下任何异常实验室值：
- 绝对淋巴细胞计数<500个细胞/mm3；
- 中性粒细胞绝对计数 (ANC) <1500 个细胞/mm3；
- 血小板计数 <50,000 个细胞/mm3；
- ALT 或 AST >5X ULN，或总胆红素 >2X ULN，或肝细胞合成功能障碍的其他证据。
- 任何其他可能增加参与研究风险或根据研究者判断使参与者不适合研究的医疗状况或实验室异常。
- 禁止合并治疗。
- 怀孕（需要尿液或血清妊娠试验阴性才能纳入）或母乳喂养。
- 免疫功能低下患者、已知免疫缺陷患者或服用强效免疫抑制剂（如硫唑嘌呤、环孢菌素）的患者。
- 研究者评估的预期生存时间 <72 小时。
- 参与 COVID-19 研究性治疗的其他临床试验。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：平行线
- 屏蔽：三倍
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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ACTIVE_COMPARATOR：PF-06650833 + 护理标准
随机分配到研究的 PF-06650833 组的受试者将在禁食条件下（最好是饭后至少 4 小时和饭前 1.5 小时）口服 QD 400 毫克 PF-06650833（2 x 200 毫克片剂）。
不能口服片剂的受试者将每 6 小时接受一次 PF-06650833 200 mg IR 悬浮液制剂（NG 管或 OG 管，或等效物）。
同时给予 CYP3A4 强抑制剂（例如，利托那韦）的受试者的剂量将减少至 200 mg MR 或 IR QD。
所有研究药物的剂量都将在当前医院 SOC 治疗之外进行，该治疗必须包括针对 SARS-CoV-2 的治疗。
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PF-06650833 是一种在研、高效、选择性、可逆的 IRAK4 抑制剂。 IRAK4 是一种丝氨酸、苏氨酸激酶，是 myddosome 相关 Toll 样受体 (TLR) 1、2、4、5、6、7、8、9 和 10 以及白细胞介素 (IL) 下游的关键细胞内信号转导节点)-1 家族受体（IL-1R、IL-18R 和 IL-33R）介导许多先天免疫信号。 作为 TLR 信号转导的抑制剂，PF-06650833 与 Janus 激酶 (JAK) 抑制剂靶向免疫系统的不同部分。 鉴于通过 IRAK4 独立 TLR 通路的先天免疫信号的部分冗余以及缺乏对 T 细胞和 B 细胞信号的直接抑制，PF-06650833 不太可能导致过度的免疫抑制。
其他名称：
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PLACEBO_COMPARATOR：安慰剂 + 护理标准
安慰剂将在剂型、剂量、频率和持续时间方面与活性比较剂相匹配。
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安慰剂将在剂量、配方、途径和频率方面与研究药物相匹配。
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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基于 NIAID 序数量表的恶化
大体时间：29天
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受试者的比例在治疗结束时（第 29 天）恶化，如疾病严重程度的 8 分 NIAID 量表中的类别 7 和 8 所定义。
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29天
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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基于 NIAID 序数量表的改进
大体时间：29天
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受试者的比例在治疗结束时（第 29 天）有所改善，如疾病严重程度的 8 点 NIAID 顺序量表中的类别 1、2、3 和 4 所定义。
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29天
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根据 NIAID 序数量表恢复
大体时间：29天
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在治疗结束时（第 29 天）恢复的受试者比例，如疾病严重程度的 8 点 NIAID 顺序量表中的类别 1、2 和 3 所定义。
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29天
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死亡
大体时间：29天
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第 29 天的全因死亡率
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29天
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死亡
大体时间：61天
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第 61 天的全因死亡率
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61天
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基于 NIAID 序数量表的临床改善时间
大体时间：29天
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临床改善时间（定义为疾病严重程度的 8 分 NIAID 序数量表至少降低 1 分）。
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29天
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基于 NIAID 序数量表的恶化时间
大体时间：29天
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恶化时间（定义为疾病严重程度的 8 分 NIAID 序数量表至少增加 1 分）
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29天
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每个类别的疾病严重程度顺序量表中的受试者百分比
大体时间：29天
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第 3、5、8、11、15、22 和 29 天疾病严重程度的 8 点 NIAID 序数量表中每个类别的受试者百分比
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29天
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基于 NIAID 序数量表的疾病严重程度变化
大体时间：29天
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从第 1 天到第 3、5、8、11、15、22 和 29 天，疾病严重程度的 8 点 NIAID 顺序量表的变化（如果可用）。
分数越高意味着结果越差。
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29天
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机械通气支持
大体时间：29天
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第 29 天需要机械通气支持的受试者比例。
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29天
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通过报告 AE 进行安全性评估
大体时间：29天
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根据 CTCAE v5.0 评估的发生治疗相关不良事件的参与者人数
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29天
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存活且呼吸功能不全得到解决的受试者
大体时间：29天
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在第 29 天，呼吸功能不全（定义为呼吸室内空气时不需要补充氧气以通过脉搏血氧饱和度 [SpO2] 维持血氧饱和度 >94%）得到解决的存活受试者比例。
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29天
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存活且呼吸功能不全得到解决的受试者
大体时间：61天
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在第 61 天，呼吸功能不全（定义为呼吸室内空气时不需要补充氧气以通过脉搏血氧饱和度 [SpO2] 维持血氧饱和度 >94%）得到解决的存活受试者比例。
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61天
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其他结果措施
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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炎症参数相对于基线的变化
大体时间：29天
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炎症参数（例如，高敏 C 反应蛋白 [hsCRP]、降钙素原、铁蛋白、D-二聚体、乳酸脱氢酶 [LDH]、纤维蛋白原、凝血酶原时间/部分凝血活酶时间 [PT/PTT] 和肌钙蛋白）相对于基线的变化) 在外周血中。
• 将使用利用纵向测量的线性混合效应模型。
该模型将包括基线测量、治疗、就诊/时间以及按就诊/时间相互作用、年龄组、瑞德西韦使用进行治疗的固定效应。
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29天
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细胞因子面板。面板中所有细胞因子的测量单位为 pg/ml
大体时间：29天
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细胞因子组（干扰素 [IFN]-γ、白细胞介素 [IL]-1 Beta、IL 2、IL 4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12p70、IL- 13、IL-17、肿瘤坏死因子 α [TNF α]、IL-2R [sCD25])，在外周血中可用。•
将使用利用纵向测量的线性混合效应模型。
该模型将包括基线测量、治疗、就诊/时间以及按就诊/时间相互作用、年龄组、瑞德西韦使用进行治疗的固定效应。
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29天
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SARS-CoV-2 病毒载量
大体时间：29天
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SARS-CoV-2 病毒载量（鼻咽拭子、血液和/或唾液）相对于基线的变化（如有）
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29天
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ICU入院
大体时间：29天
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需要入住 ICU 的受试者比例
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29天
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机械通气
大体时间：29天
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机械通气的持续时间（天）。
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29天
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无呼吸机
大体时间：29天
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无呼吸机的日子。
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29天
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PF-06650833 的药代动力学
大体时间：15天
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用于分析 PF-06650833 暴露的血样将在基线（第一次给药前）、第二次给药前的谷底（如果适用）以及第 8 天和第 15 天的谷底（如有）收集。
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15天
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PF-06650833 代谢物的药代动力学
大体时间：15天
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用于分析 PF-06650833 的血液样本可用于测定代谢物，包括 PF-06787899 和 PF 06787900。
PF-06650833 可能导致尿沉渣中出现非典型的针状晶体（很可能主要是 PF-06650833 代谢物的沉淀物）。
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15天
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合作者和调查者
合作者
调查人员
- 首席研究员：Giovanni Franchin, M.D, Ph.D、Bronx-Lebanon Hospital Center Health Care System
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (预期的)
研究完成 (预期的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
关键字
其他研究编号
- PNA-COV
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
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