IRAK-4-Inhibitor (PF-06650833) bei Krankenhauspatienten mit COVID-19-Lungenentzündung und überschießender Entzündung.

Das vorgeschlagene Studiendesign ist eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-2-Studie mit parallelen Gruppen zur Wirksamkeit und Sicherheit von PF-06650833, einem Prüfpräparat, bei stationären erwachsenen männlichen und weiblichen Patienten mit schwerem COVID-19 und Lungenentzündung, die eine zusätzliche Sauerstoffversorgung (O2) benötigen, aber keine mechanische Beatmung oder ECMO benötigen, um eine angemessene Sauerstoffversorgung aufrechtzuerhalten.

Patienten mit bestätigter schwerer akuter respiratorischer Syndrom-Coronavirus-2 (SARS-CoV-2)-Infektion, die alle anderen Einschluss- und Ausschlusskriterien erfüllen, werden innerhalb von 3 Tagen nach dem Screening randomisiert, um PF-06650833 400 mg Tabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung (MR) zu erhalten (2 x 200 mg Tabletten) oder entsprechendes Placebo oral einmal täglich (QD) unter nüchternen Bedingungen (vorzugsweise etwa 4 Stunden nach und 1,5 Stunden vor einer Mahlzeit) für bis zu 28 Tage (oder bis zur Entlassung aus dem Krankenhaus, falls dies früher eintritt) . Personen, die keine Tabletten oral einnehmen können, erhalten eine 200-mg-Dosis von PF-06650833 als Suspension mit sofortiger Freisetzung (IR) oder ein passendes Placebo, das alle 6 Stunden unter nüchternen Bedingungen oral (über eine Magensonde [NG] oder eine Magensonde [OG]) verabreicht wird (nach Möglichkeit und vorzugsweise etwa 4 Stunden nach und 1,5 Stunden vor einer Mahlzeit). Bei Patienten, denen gleichzeitig ein starker Inhibitor von Cytochrom P450 (CYP) 3A4 (z. B. Ritonavir) verabreicht wird, wird die Dosis entweder auf 200 mg MR oder IR QD reduziert. Die gesamte Dosierung des Studienmedikaments erfolgt zusätzlich zur aktuellen SOC-Behandlung im Krankenhaus, die eine Behandlung gegen SARS-CoV-2 umfassen muss (z. B. Remdesivir, falls unter Notfallgenehmigung verfügbar, und/oder andere gezielte antivirale Therapien, die als SOC-Behandlung gelten). , von denen einige auch experimentell sein können). Die Probanden werden während ihres Krankenhausaufenthalts täglich auf eine Vielzahl von klinischen, Biomarker-, Sicherheits-, pharmakokinetischen (PK) und Laborparametern untersucht.

Anzahl der Studienzentren Ein Studienzentrum: BronxCare Health System (Bronx Care Hospital; weitere Zentren können hinzugefügt werden).

Studienpopulation Die Studienpopulation stammt von Patienten, die ins Krankenhaus eingeliefert wurden, und besteht aus erwachsenen männlichen und weiblichen Patienten mit schwerer COVID-19 (Lungenentzündung, die Unterstützung durch Sauerstoffversorgung erfordert) im Alter von ≥ 18 Jahren mit einer im Labor bestätigten SARS-CoV-2-Infektion .

Anzahl der Teilnehmer Ungefähr 68 Patienten werden rekrutiert, um PF-06650833 zusätzlich zu SOC oder Placebo plus SOC-Behandlung im Verhältnis 1:1 zu erhalten. Diese Studie verwendet ein adaptives Design mit Neuschätzung der Stichprobengröße bei der Zwischenanalyse, wobei die maximale Stichprobengröße bei 136 Probanden liegt.

Ergebnisvariablen

Die 8-Punkte-Ordnungsskala des National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID) für den Schweregrad der Erkrankung ist eine Bewertung des klinischen Zustands bei der ersten Bewertung an einem bestimmten Studientag. Die Skala ist wie folgt:

1. Kein Krankenhausaufenthalt, keine Einschränkungen bei Aktivitäten.
2. Kein Krankenhausaufenthalt, Einschränkung der Aktivitäten und/oder Bedarf an häuslichem Sauerstoff*.
3. Krankenhausaufenthalt, kein Bedarf an zusätzlichem Sauerstoff* – erfordert keine laufende medizinische Versorgung mehr.
4. Krankenhausaufenthalt, kein Bedarf an zusätzlichem Sauerstoff* - Bedarf an laufender medizinischer Versorgung (COVID-19-bedingt oder anderweitig).
5. Hospitalisiert, benötigt zusätzlichen Sauerstoff*.
6. Im Krankenhaus, mit nicht-invasiver Beatmung oder High-Flow-Sauerstoffgeräten**.
7. Im Krankenhaus, mit invasiver mechanischer Beatmung oder ECMO.

8. Tod.

   • Bei Personen, die chronisch zu Hause O2-Supplementierung erhalten (prämorbider Zustand), ist zusätzliches O2 definiert als ≥ O2-Heimbedarf.

     • Die Verwendung einer nicht-invasiven Beatmung bei chronischen Erkrankungen (z. B. obstruktive Schlafapnoe [OSA]) ist nicht anwendbar.

Primäre Ergebnisvariable

• Anteil der Patienten, die sich am Ende der Behandlung (Tag 29) verschlechterten, wie durch die Kategorien 7 und 8 der 8-Punkte-NIAID-Skala für den Schweregrad der Erkrankung definiert.

Sekundäre Ergebnisvariablen

• Der Anteil der Probanden verbesserte sich am Ende der Behandlung (Tag 29), wie durch die Kategorien 1, 2, 3 und 4 in der 8-Punkte-Ordinalskala der NIAID für den Schweregrad der Erkrankung definiert.
• Anteil der Patienten, die sich am Ende der Behandlung (Tag 29) erholten, wie durch die Kategorien 1, 2 und 3 in der 8-Punkte-Ordinalskala des NIAID für den Schweregrad der Erkrankung definiert.
• Gesamtmortalität an Tag 29 bzw. 61.
• Zeit bis zur klinischen Besserung (definiert als Abnahme um mindestens 1 Punkt auf der 8-Punkte-Ordinalskala des NIAID für den Schweregrad der Erkrankung).
• Zeit bis zur Verschlechterung (definiert als Anstieg um mindestens 1 Punkt auf der 8-Punkte-Ordinalskala des NIAID für den Schweregrad der Erkrankung).
• Prozentsatz der Probanden in jeder Kategorie der 8-Punkte-NIAID-Ordnungsskala der Schwere der Erkrankung an den Tagen 3, 5, 8, 11, 15, 22 und 29.
• Änderung der 8-Punkte-NIAID-Ordnungsskala für den Schweregrad der Erkrankung von Tag 1 bis Tag 3, 5, 8, 11, 15, 22 und 29, sofern verfügbar.
• Anteil der Probanden, die bis zum 29. Tag eine mechanische Beatmungsunterstützung benötigten.
• Sicherheit, bewertet durch Meldung von UE, Veränderungen klinischer Laborparameter (z. B. Hämoglobin [Hb], weiße Blutkörperchen [WBCs], Blutplättchen, hepatische Transaminasen, Serumkreatinin [SCr], Bilirubin).
• Anteil der lebenden Probanden mit Auflösung der respiratorischen Insuffizienz (definiert als kein Bedarf an zusätzlichem Sauerstoff zur Aufrechterhaltung der Sauerstoffsättigung durch Pulsoximetrie [SpO2] > 94 % beim Atmen von Raumluft) an den Tagen 29 und 61.