Inibidor IRAK 4 (PF-06650833) em pacientes hospitalizados com pneumonia por COVID-19 e inflamação exuberante.

O desenho do estudo proposto é um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, de grupo paralelo de Fase 2 sobre a eficácia e segurança do PF-06650833, um medicamento experimental, em pacientes adultos do sexo masculino e feminino hospitalizados com COVID-19 grave e pneumonia, que requerem suporte de oxigênio suplementar (O2), mas, que não precisam de ventilação mecânica ou ECMO, para manter a oxigenação adequada.

Pacientes com infecção confirmada por síndrome respiratória aguda grave por Coronavírus-2 (SARS-CoV-2) e que atendam a todos os outros critérios de inclusão e exclusão serão randomizados dentro de 3 dias após a triagem para receber PF-06650833 comprimidos de liberação modificada (MR) de 400 mg (2 x 200 mg comprimidos) ou placebo correspondente administrado por via oral uma vez ao dia (QD), em condições de jejum (de preferência cerca de 4 horas após e 1,5 antes de uma refeição) por até 28 dias (ou até alta do hospital, caso isso ocorra antes) . Indivíduos incapazes de tomar comprimidos por via oral receberão uma dose de 200 mg de PF-06650833 como uma suspensão de liberação imediata (IR) ou placebo correspondente administrado por via oral (via sonda nasogástrica [NG] ou orogástrica [OG]) a cada 6 horas, em condições de jejum (conforme possível, e preferencialmente cerca de 4 horas após e 1,5 antes de uma refeição). Indivíduos para os quais a administração concomitante de um forte inibidor do citocromo P450 (CYP) 3A4 (por exemplo, ritonavir) terá a dose reduzida para 200 mg MR ou IR QD. Todas as dosagens do medicamento do estudo serão adicionadas ao tratamento SOC hospitalar atual, que deve incluir algum tratamento direcionado ao SARS-CoV-2 (por exemplo, remdesivir, se disponível sob autorização de uso emergencial e/ou outras terapias antivirais direcionadas consideradas tratamento SOC , alguns dos quais também podem ser experimentais). Os indivíduos serão avaliados diariamente enquanto hospitalizados para uma variedade de parâmetros clínicos, biomarcadores, de segurança, farmacocinéticos (PK) e laboratoriais.

Número de locais de estudo Um local de estudo: BronxCare Health System (Bronx Care Hospital; locais adicionais podem ser adicionados).

População do estudo A população do estudo será derivada de pacientes internados no hospital e consistirá em pacientes adultos de ambos os sexos com COVID-19 grave (pneumonia que requer suporte de oxigenação), com idade ≥18 anos, com infecção por SARS-CoV-2 confirmada em laboratório .

Número de participantes Aproximadamente 68 pacientes serão recrutados para receber PF-06650833 além de tratamento SOC ou placebo mais SOC em uma proporção de 1:1. Este estudo utiliza um projeto adaptativo com reestimativa do tamanho da amostra na análise intermediária, com o tamanho máximo da amostra em 136 indivíduos.

Variáveis ​​de resultado

A escala ordinal de gravidade da doença de 8 pontos do Instituto Nacional de Alergia e Doenças Infecciosas (NIAID) é uma avaliação do estado clínico na primeira avaliação de um determinado dia de estudo. A escala é a seguinte:

1. Não hospitalizado, sem limitações nas atividades.
2. Não hospitalizado, limitação de atividades e/ou necessidade de oxigênio domiciliar*.
3. Hospitalizado, sem necessidade de oxigênio suplementar* - não precisa mais de cuidados médicos contínuos.
4. Hospitalizado, não necessitando de oxigênio suplementar* - necessitando de cuidados médicos contínuos (relacionados ao COVID-19 ou outros).
5. Hospitalizado, necessitando de oxigênio suplementar*.
6. Hospitalizado, em ventilação não invasiva ou dispositivos de oxigênio de alto fluxo**.
7. Hospitalizado, em ventilação mecânica invasiva ou ECMO.

8. Morte.

   • Para indivíduos em suplementação crônica de O2 em casa (estado pré-mórbido), o O2 suplementar é definido como ≥ necessidade de O2 em casa.

     • O uso de ventilação não invasiva para condições crônicas (por exemplo, apneia obstrutiva do sono [OSA]) não é aplicável.

Variável de resultado primário

• A proporção de indivíduos piorou no final do tratamento (Dia 29), conforme definido pelas categorias 7 e 8 na escala NIAID de 8 pontos de gravidade da doença.

Variáveis ​​de resultado secundário

• A proporção de indivíduos melhorou no final do tratamento (dia 29), conforme definido pelas categorias 1, 2, 3 e 4 na escala ordinal NIAID de 8 pontos de gravidade da doença.
• Proporção de indivíduos recuperados no final do tratamento (dia 29), conforme definido pelas categorias 1, 2 e 3 na escala ordinal NIAID de 8 pontos de gravidade da doença.
• Mortalidade por todas as causas nos dias 29 e 61, respectivamente.
• Tempo para melhora clínica (definido como uma diminuição de pelo menos 1 ponto na escala ordinal de gravidade da doença NIAID de 8 pontos).
• Tempo para piorar (definido como um aumento de pelo menos 1 ponto na escala ordinal de gravidade da doença NIAID de 8 pontos).
• Porcentagem de indivíduos em cada categoria da escala ordinal de 8 pontos do NIAID de gravidade da doença nos dias 3, 5, 8, 11, 15, 22 e 29.
• Alteração na escala ordinal de 8 pontos do NIAID de gravidade da doença do dia 1 aos dias 3, 5, 8, 11, 15, 22 e 29, conforme disponível.
• Proporção de indivíduos que necessitaram de suporte ventilatório mecânico até o Dia 29.
• A segurança foi avaliada pelo relato de EAs, alterações nos parâmetros laboratoriais clínicos (por exemplo, hemoglobina [Hb], glóbulos brancos [WBCs], plaquetas, transaminases hepáticas, creatinina sérica [SCr], bilirrubina).
• Proporção de indivíduos vivos com resolução da insuficiência respiratória (definida como não necessitando de oxigênio suplementar para manter a saturação de oxigênio por oximetria de pulso [SpO2] >94% enquanto respirando em ar ambiente) nos dias 29 e 61.