IRAK 4-hæmmer (PF-06650833) hos indlagte patienter med COVID-19-lungebetændelse og overstrømmende inflammation.

Foreslået studiedesign er et randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret, parallelgruppe fase 2-studie af effektiviteten og sikkerheden af ​​PF-06650833, et forsøgslægemiddel, hos indlagte voksne mandlige og kvindelige patienter med svær COVID-19 og lungebetændelse, som kræver supplerende ilt (O2) støtte, men som ikke har brug for mekanisk ventilation eller ECMO, for at opretholde tilstrækkelig iltning.

Patienter med bekræftet alvorlig akut respiratorisk syndrom-Coronavirus-2 (SARS-CoV-2) infektion, og som opfylder alle andre inklusions- og eksklusionskriterier, vil blive randomiseret inden for 3 dage efter screening til at modtage PF-06650833 400 mg tabletter med modificeret frigivelse (MR) (2 x 200 mg tabletter) eller matchende placebo indgivet oralt én gang dagligt (QD), under fastende forhold (helst ca. 4 timer efter og 1,5 før et måltid) i op til 28 dage (eller indtil udskrivelse fra hospitalet, hvis dette skulle ske tidligere) . Forsøgspersoner, der ikke er i stand til at tage tabletter gennem munden, vil modtage en 200 mg dosis af PF-06650833 som en suspension (IR) med øjeblikkelig frigivelse eller matchende placebo indgivet oralt (via nasogastrisk [NG] eller orogastrisk [OG] sonde) hver 6. time under fastende forhold (som muligt, og helst ca. 4 timer efter og 1,5 før et måltid). Forsøgspersoner, for hvem samtidig administration af en stærk hæmmer af cytochrom P450 (CYP) 3A4 (f.eks. ritonavir), vil få reduceret dosis til enten 200 mg MR eller IR QD. Al dosering af undersøgelseslægemidlet vil være et supplement til den nuværende SOC-behandling på hospitalet, som skal omfatte en vis behandling rettet mod SARS-CoV-2 (f.eks. remdesivir, hvis tilgængeligt under nødbrugstilladelse, og/eller andre målrettede antivirale terapier, der betragtes som SOC-behandling , hvoraf nogle også kan være eksperimentelle). Forsøgspersoner vil blive vurderet dagligt under indlæggelse for en række kliniske, biomarkør-, sikkerheds-, farmakokinetiske (PK) og laboratorieparametre.

Antal undersøgelsessteder Et undersøgelsessted: BronxCare Health System (Bronx Care Hospital; yderligere websted[er] kan tilføjes).

Undersøgelsespopulation Undersøgelsespopulationen vil være afledt af patienter indlagt på hospitalet og vil bestå af voksne mandlige og kvindelige patienter med svær COVID-19 (lungebetændelse, der kræver iltningsstøtte), i alderen ≥18, med laboratoriebekræftet SARS-CoV-2-infektion .

Antal deltagere Ca. 68 patienter vil blive rekrutteret til at modtage PF-06650833 ud over SOC eller placebo plus SOC-behandling i et forhold på 1:1. Denne undersøgelse anvender et adaptivt design med genvurdering af prøvestørrelsen ved den midlertidige analyse, med den maksimale prøvestørrelse på 136 forsøgspersoner.

Udfaldsvariabler

8-punkts National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID) ordinære skala for sygdomssværhedsgrad er en vurdering af den kliniske status ved den første vurdering af en given undersøgelsesdag. Skalaen er som følger:

1. Ikke indlagt, ingen begrænsninger på aktiviteter.
2. Ikke indlagt, begrænsning af aktiviteter og/eller behov for ilt i hjemmet*.
3. Indlagt på hospitalet, kræver ikke supplerende ilt* - kræver ikke længere løbende lægehjælp.
4. Indlagt på hospitalet, kræver ikke supplerende ilt* - kræver løbende lægehjælp (COVID-19-relateret eller andet).
5. Indlagt på hospitalet, kræver supplerende ilt*.
6. Indlagt på hospital, på non-invasiv ventilation eller high-flow iltapparater**.
7. Indlagt, på invasiv mekanisk ventilation eller ECMO.

8. Død.

   • For forsøgspersoner på kronisk hjemme-O2-tilskud (præmorbid tilstand) er supplerende O2 defineret som ≥ hjemme-O2-behov.

     • Brug af non-invasiv ventilation til kroniske tilstande (f.eks. obstruktiv søvnapnø [OSA]) er ikke relevant.

Primær resultatvariabel

• Andel af forsøgspersoner forværret ved afslutningen af ​​behandlingen (dag 29), som defineret af kategori 7 og 8 i 8-punkts NIAID-skalaen for sygdommens sværhedsgrad.

Sekundære udfaldsvariabler

• Andelen af ​​forsøgspersoner forbedredes ved afslutningen af ​​behandlingen (dag 29), som defineret af kategori 1, 2, 3 og 4 i 8-punkts NIAID-ordinalskalaen for sygdommens sværhedsgrad.
• Andel af forsøgspersoner, der kom sig ved afslutningen af ​​behandlingen (dag 29), som defineret af kategori 1, 2 og 3 i 8-punkts NIAID-ordinalskalaen for sygdommens sværhedsgrad.
• Dødelighed af alle årsager på henholdsvis dag 29 og 61.
• Tid til klinisk forbedring (defineret som et fald på mindst 1 point på 8-punkts NIAID-ordinalskalaen for sygdommens sværhedsgrad).
• Tid til forværring (defineret som en stigning på mindst 1 point på 8-punkts NIAID-ordinalskalaen for sygdommens sværhedsgrad).
• Procentdel af forsøgspersoner i hver kategori af 8-punkts NIAID-ordinalskalaen for sygdommens sværhedsgrad på dag 3, 5, 8, 11, 15, 22 og 29.
• Ændring i 8-punkts NIAID-ordinalskalaen for sygdommens sværhedsgrad fra dag 1 til dag 3, 5, 8, 11, 15, 22 og 29, som tilgængeligt.
• Andel af forsøgspersoner, der har krævet mekanisk ventilatorisk støtte gennem dag 29.
• Sikkerhed som vurderet ved indberetning af AE'er, ændringer i kliniske laboratorieparametre (f.eks. hæmoglobin [Hb], hvide blodlegemer [WBC'er], blodplader, hepatiske transaminaser, serumkreatinin [SCr], bilirubin).
• Andel af forsøgspersoner i live med opløsning af respiratorisk insufficiens (defineret som ikke at kræve supplerende ilt for at opretholde iltmætning ved pulsoximetri [SpO2] >94 %, mens de indånder rumluft) på dag 29 og 61.