慢性硬膜下血腫手術後の広がる脱分極を標的とする (TASD) (TASD)

1. 目的 1.1. SD および発作の危険因子を評価する 1.2. SDを有する患者とSDを有しない患者との間で臨床転帰を比較する。1.3. SD 1.4 の被験者におけるメマンチンの安全性と有効性に関する予備データを入手します。 ＳＤと神経障害との間の初期の時間的関係を評価する １．５． 発作のある被験者とない被験者の臨床転帰を比較する

2. バックグラウンド

   慢性硬膜下血腫 (cSDH) は、ほぼ例外的に高齢患者に発生する外傷性脳損傷 (TBI) の独特の表現型を表します。 慢性硬膜下血腫 (cSDH) は、2030 年までに脳神経外科医が治療する最も一般的な疾患になると推定されています(1)。 外科的排出が治療の主力であり、ほとんどの患者は簡単な経過で回復しますが、最大 50% の患者が術後に神経障害または回復障害を発症します (2、3)。 これらの事象の一部は発作や他の代謝変化に関連している可能性がありますが(3)、我々は最近、外科的避難後の患者の少なくとも15%で拡散脱分極(SD)が明確に示されており、術後の神経障害と密接に関連していることを実証しました(4) ）。 NMDA-R アンタゴニストは SD を阻害するための有望な治療法であり、我々はケタミンによる SD の用量依存性阻害を実証する最初の前向き研究を実施しました (5)。 さらに、最近のランダム化対照試験では、中程度の外傷性脳損傷後の神経学的回復におけるメマンチン（関連する NMDA-R アンタゴニスト）の有効性が実証されました (6)。 不明なことは、術後の神経学的欠損とその後の回復障害が SD 依存性のメカニズムによって説明されるかどうかです。 効果的な標的療法を開発するためには、cSDH 排出後の SD および神経学的回復とのこのメカニズムの関連性を評価することが非常に必要です。

   私たちの長期的な目標は、cSDH 排出やその他の神経損傷後の回復を改善する効果的な SD 標的療法を開発することです。 このプロジェクトの全体的な目的は、この長期目標の達成に向けて必要な次のステップであり、SD と臨床転帰の間の全体的な関係を評価することです。 中心的な仮説は、SD が cSDH 排出後の術後神経障害の原因となっているため、治療標的となり得るというものです。 この仮説は、いくつかの重要な予備データに基づいて定式化されました。 1) SD は cSDH 排出後に発生し、術後の神経障害と密接に関連していることを実証しました。 2) 我々は、NMDA-R拮抗戦略が脳損傷後のSDを阻害できることを前向きに実証した。 提案された研究の根底にある理論的根拠は、SD に関連する一時的および長期的な臨床転帰をより適切に定義する必要があるということです。 さらに、最終的に有効性についてランダム化試験を実施するには、実現可能性と適切な結果の尺度およびタイミングを評価するためのパイロットデータが必要です。

3. 研究デザイン 3.1. ネステッドランダム化対照試験による観察研究 3.1.1. 慢性または亜急性硬膜下血腫の手術を受けるすべての被験者は、参加のためにスクリーニングされます。 硬膜下血腫の性質の決定は、膜の有無、および 50% 未満の急性成分の有無にかかわらず、硬膜下腔内の体液の低減衰または等減衰の特徴的な X 線 CT 像に基づいて行われます。 手術時に臨床モニタリングのために 1x6 記録電極が配置され、手術後 1 ～ 2 日間そのまま放置されます。 これにより、広がる脱分極と発作の記録が可能になります。 発作は臨床上の適応に従って治療され、これらの被験者にさらなる潜在的な利益をもたらします。 被験者はまず、SDおよび不良転帰の危険因子を特定することに焦点を当てた観察研究に登録されます。 SDが検出された場合、同意した被験者は、ECoG（皮質電図検査）と臨床転帰の両方に対する同一のプラセボと比較したメマンチン10mgの7日間コースの効果を検討するネステッド盲検パイロット試験に無作為に割り付けられる。 患者は、標準的な臨床推奨に従って中髄膜動脈塞栓術を受けてもよいし、受けなくてもよい。 これは研究への参加によっていかなる形でも影響を受けません。

3.1.2. 用量選択の根拠 メマンチンは通常 5 mg から開始し、1 日あたりの最大用量 20 mg まで増量します。 この試験では、滴定なしで 10 mg BID の用量でメマンチン vs プラセボにランダム化します。 滴定の欠如は、短期間にわたる慢性的な作用ではなく、急性的な作用の要件に基づいています。 Mokhtariらによる研究では、滴定を行わずに同じアプローチが使用されました。 滴定を行わずに同様の高用量のメマンチンを使用した複数の追加研究を以下の表にまとめます。

滴定を行わずに高用量のメマンチンを使用した発表された研究:

研究デザイン 集団 適応 用量 投与期間 有害事象 Mokhtari、2018 RCT 中等度の外傷性脳損傷 神経学的回復 30mg PO BID (滴定なし) 7 日間 報告なし (血圧、体温、02sat、血清 Na、血清グルタミンは群間で類似) Bisaga、2001 RCTオピオイド依存 オピオイドの身体的依存 ナロキソンチャレンジ前に 60mg PO 単回投与 なし (血圧、心拍数、02 飽和状態は同様。 ナロキソン投与後の離脱症状の改善) Swerdlow、2009 RCT プレパルス阻害および驚愕試験を受ける正常なボランティア 該当なし 20 または 30mg 単回投与 30mg でめまい (眠気、吐き気、自律神経対策の影響なし) Hart、2002 RCT 健康なボランティア メタンファタミンの識別投与量 40mg 単回投与 なし、メマンチンによる刺激性の低下 Collins、2007 RCT コカイン使用者 コカイン前治療 60mg 単回投与 その後のコカイン使用中に報告された「不安」および「刺激」効果の増加 Handforth、2010 単群パイロット試験 振戦のある成人 振戦の軽減 最大 40mg /日 16 週間 めまい、HA、倦怠感、意識喪失、傾眠、体重増加、エネルギー不足、バランスの崩れ、振戦の悪化 Ferguson、2007 柔軟な用量での非盲検試験 大うつ病性障害 抑うつ症状 最大 40mg/日 10 週間 傾眠、めまい、不眠症 Cekman、2011 症例報告 意図しない過剰摂取 2000mg 単回投与 眠気と昏睡。 頻脈、高血圧、呼吸性アルカローシス、発作。

血漿交換療法と DC 在宅治療で後遺症なく治療

3.1.3. 治療の割り当てとランダム化 これは観察研究内のネステッドランダム化二重盲検試験であり、SDが検出されると、同意した被験者はメマンチン10mg BIDの7日間コースの効果を比較するネステッド盲検パイロット試験にランダムに割り当てられます。 ECoG と臨床転帰の両方において同一のプラセボとの比較。 安全上の懸念が生じない限り、研究薬剤師は唯一の非盲検参加者となります。 他のすべての研究関連職員、病院の介護者、および患者は盲目のままとなります。