Mirare alla diffusione della depolarizzazione dopo la chirurgia dell'ematoma subdurale cronico (TASD) (TASD)

1. Obiettivi 1.1. Valutare i fattori di rischio per SD e convulsioni 1.2. Confrontare i risultati clinici tra pazienti con DS e senza 1.3. Ottenere dati preliminari sulla sicurezza e l'efficacia della memantina nei soggetti con SD 1.4. Valutare la relazione temporale precoce tra DS e deficit neurologici 1.5. Confrontare i risultati clinici tra soggetti con convulsioni e senza

2. Sfondo

   L'ematoma subdurale cronico (cSDH) rappresenta un fenotipo unico di lesione cerebrale traumatica (TBI) che si verifica quasi esclusivamente nei pazienti anziani. Si stima che l'ematoma subdurale cronico (cSDH) diventerà la condizione più comune trattata dai neurochirurghi entro il 2030(1). L'evacuazione chirurgica è il cardine del trattamento e, sebbene la maggior parte dei pazienti guarisca con un decorso semplice, fino al 50% dei pazienti sviluppa deficit neurologici postoperatori o recupero compromesso (2, 3). Sebbene alcuni di questi eventi possano essere correlati a convulsioni o altri cambiamenti metabolici(3), abbiamo recentemente dimostrato che la diffusione della depolarizzazione (SD) è definitivamente dimostrata in almeno il 15% dei pazienti dopo l'evacuazione chirurgica e sono strettamente collegati ai deficit neurologici postoperatori(4 ). Gli antagonisti NMDA-R sono un trattamento promettente per l'inibizione della SD e abbiamo eseguito il primo studio prospettico che dimostra l'inibizione dose-dipendente della SD con la ketamina(5). Inoltre, un recente studio controllato randomizzato ha dimostrato l'efficacia della memantina (un antagonista NMDA-R correlato) nel recupero neurologico dopo una lesione cerebrale traumatica moderata (6). Ciò che non è noto è se i deficit neurologici postoperatori e il conseguente recupero compromesso siano spiegati da un meccanismo dipendente dalla DS. È fondamentale valutare questo legame meccanicistico con SD e recupero neurologico dopo l'evacuazione di cSDH al fine di sviluppare terapie mirate efficaci.

   Il nostro obiettivo a lungo termine è sviluppare efficaci terapie mirate alla SD per migliorare il recupero dopo l'evacuazione di cSDH e altre lesioni neurologiche. L'obiettivo generale di questo progetto, che è il passo successivo necessario verso il raggiungimento di questo obiettivo a lungo termine, è valutare la relazione complessiva tra SD e risultati clinici. L'ipotesi centrale è che SD svolga un ruolo causale nei deficit neurologici postoperatori dopo l'evacuazione di cSDH e quindi potrebbe essere un bersaglio terapeutico. Questa ipotesi è stata formulata sulla base di diversi dati preliminari chiave: 1) Abbiamo dimostrato che la SD si verifica dopo l'evacuazione del cSDH ed è strettamente correlata ai deficit neurologici postoperatori. 2) Abbiamo dimostrato in modo prospettico che una strategia di antagonismo NMDA-R può inibire SD dopo danno cerebrale. La logica alla base della ricerca proposta è che gli esiti clinici temporali ea lungo termine, in quanto correlati alla SD, devono essere meglio definiti. Inoltre, al fine di eseguire in ultima analisi uno studio randomizzato per l'efficacia, sono necessari dati pilota per valutare la fattibilità e misure di esito e tempistiche appropriate.

3. Disegno dello studio 3.1. Studio osservazionale con studio controllato randomizzato annidato 3.1.1. Tutti i soggetti sottoposti a intervento chirurgico per ematoma subdurale cronico o subacuto saranno sottoposti a screening per la partecipazione. La determinazione della natura dell'ematoma subdurale si baserà sul caratteristico aspetto radiografico TC di ipo o iso-attenuazione del fluido nello spazio subdurale con o senza membrane e con o senza componente acuta <50%. Un elettrodo di registrazione 1x6 verrà posizionato per il monitoraggio clinico al momento dell'intervento e lasciato in sede per 1-2 giorni dopo l'intervento. Ciò consentirà la registrazione della diffusione di depolarizzazioni e convulsioni. Le convulsioni saranno trattate come clinicamente indicato e forniranno ulteriori potenziali benefici per questi soggetti. I soggetti saranno inizialmente arruolati in uno studio osservazionale incentrato sull'identificazione dei fattori di rischio per SD e scarsi risultati. Se viene rilevata SD, i soggetti che acconsentono saranno randomizzati a uno studio pilota annidato in cieco sull'effetto di un ciclo di 7 giorni di memantina 10 mg rispetto al placebo identico sia sull'ECoG (elettrocorticografia) che sugli esiti clinici. I pazienti possono o meno essere sottoposti a embolizzazione dell'arteria meningea media secondo le raccomandazioni cliniche standard. Ciò non sarà in alcun modo influenzato dalla partecipazione allo studio.

3.1.2. Razionale per la selezione della dose La memantina di solito inizia con 5 mg e si titola fino alla dose massima di 20 mg al giorno. In questo studio randomizzeremo Memantine vs Placebo con una dose di 10 mg BID senza titolazione. La mancanza di titolazione si basa sulla necessità di un'azione acuta piuttosto che di azioni croniche su un breve intervallo. Lo studio di Mokhtari et al ha utilizzato lo stesso approccio senza titolazione. Numerosi studi aggiuntivi con dosi simili e più elevate di memantina senza titolazione sono riassunti nella tabella sottostante.

Studi pubblicati con dosi più elevate di memantina senza titolazione:

Disegno dello studio Popolazione Indicazione Dose(e) Durata Eventi avversi Mokhtari, 2018 RCT TBI moderato Recupero neurologico 30 mg PO BID (senza titolazione) 7 giorni Nessuno riportato (PA, temperatura, 02sat, Na sierico, glicemia simile tra i gruppi) Bisaga, 2001 RCT Dipendenza da oppioidi Dipendenza fisica da oppioidi 60 mg PO prima della sfida con naloxone Dose singola Nessuna (BP, HR, 02 sat simile. Miglioramento dei sintomi di astinenza dopo la somministrazione di naloxone) Swerdlow, 2009 RCT Volontari normali sottoposti a inibizione del prepulse e test di trasalimento n/d 20 o 30 mg Singola dose Capogiri a 30 mg (nessun effetto di sonnolenza, nausea, misure autonomiche) Hart, 2002 RCT Volontari sani Discriminazione della metanfatamina dosaggio 40 mg Dose singola Nessuna, minore irritabilità con memantina Collins, 2007 RCT Consumatori di cocaina Pretrattamento con cocaina 60 mg Dose singola Aumento degli effetti riportati di "ansia" e "stimolazione" durante il successivo consumo di cocaina Handforth, 2010 Sperimentazione pilota a braccio singolo Adulti con tremore Riduzione del tremore Fino a 40 mg /die 16 sett Capogiri, HA, malessere, perdita di coscienza, sonnolenza, aumento di peso, scarsa energia, squilibrio, tremore peggiore Ferguson, 2007 Studio in aperto con dose flessibile Disturbo depressivo maggiore Sintomi depressivi Fino a 40 mg/die 10 settimane Sonnolenza, capogiro , insomnia Cekman, 2011 Case report Overdose non intenzionale 2000mg Dose singola Sonnolenza e coma. Tachicardia, ipertensione, alcalosi respiratoria, convulsioni.

Trattata con plasmaferesi e DC domiciliare senza postumi

3.1.3. Assegnazione del trattamento e randomizzazione Questo è uno studio in doppio cieco randomizzato annidato all'interno dello studio osservazionale, una volta rilevata la SD, i soggetti che acconsentono saranno randomizzati a uno studio pilota in cieco annidato sull'effetto di un ciclo di 7 giorni di memantina 10 mg BID rispetto al placebo identico sia sull'ECoG che sugli esiti clinici. Il farmacista ricercatore sarà l'unico partecipante non cieco a meno che non sorgano problemi di sicurezza. Tutto il resto del personale coinvolto nello studio, gli operatori sanitari ospedalieri e il paziente rimarranno ciechi.