Målretting av spredning av depolarisering etter kronisk subdural hematomkirurgi (TASD) (TASD)

1. Mål 1.1. Vurder risikofaktorer for SD og beslag 1.2. Sammenlign kliniske utfall mellom pasienter med SD og uten 1.3. Innhent foreløpige data om sikkerhet og effekt av Memantine hos personer med SD 1.4. Vurder tidlig tidsmessig sammenheng mellom SD og nevrologiske mangler 1.5. Sammenlign kliniske utfall mellom forsøkspersoner med anfall og uten

2. Bakgrunn

   Kronisk subduralt hematom (cSDH) representerer en unik fenotype av traumatisk hjerneskade (TBI) som forekommer nesten utelukkende hos eldre pasienter. Kronisk subduralt hematom (cSDH) anslås å bli den vanligste tilstanden som behandles av nevrokirurger innen 2030(1). Kirurgisk evakuering er bærebjelken i behandlingen, og selv om de fleste pasienter blir friske med et enkelt forløp, utvikler opptil 50 % av pasientene postoperative nevrologiske mangler eller nedsatt restitusjon (2, 3). Selv om noen av disse hendelsene kan være relatert til anfall eller andre metabolske endringer(3), har vi nylig demonstrert at spredningsdepolarisering (SD) definitivt er påvist hos minst 15 % av pasientene etter kirurgisk evakuering og er nært knyttet til postoperative nevrologiske mangler(4 ). NMDA-R-antagonister er en lovende behandling for å hemme SD, og ​​vi utførte den første prospektive studien som demonstrerte doseavhengig hemming av SD med ketamin(5). Videre viste en nylig randomisert kontrollert studie effekt av memantin (en relatert NMDA-R-antagonist) i nevrologisk utvinning etter moderat traumatisk hjerneskade (6). Det som ikke er kjent er om postoperative nevrologiske mangler og påfølgende svekket restitusjon er forklart av en SD-avhengig mekanisme. Det er et kritisk behov for å vurdere denne mekanistiske koblingen med SD og nevrologisk utvinning etter cSDH-evakuering for å utvikle effektive målrettede terapier.

   Vårt langsiktige mål er å utvikle effektive SD-målrettede terapier for å forbedre restitusjonen etter cSDH-evakuering og andre nevrologiske skader. Det overordnede målet med dette prosjektet, som er det nødvendige neste skrittet mot å nå dette langsiktige målet, er å vurdere det overordnede forholdet mellom SD og kliniske utfall. Den sentrale hypotesen er at SD spiller en kausal rolle i postoperative nevrologiske underskudd etter cSDH-evakuering og derfor kan være et terapeutisk mål. Denne hypotesen ble formulert basert på flere viktige foreløpige data: 1) Vi har vist at SD oppstår etter cSDH-evakuering og er nært knyttet til postoperative nevrologiske mangler. 2) Vi har vist prospektivt at en strategi for NMDA-R-antagonisme kan hemme SD etter hjerneskade. Begrunnelsen som ligger til grunn for den foreslåtte forskningen er at de tidsmessige og langsiktige kliniske resultatene, slik de relaterer seg til SD, må defineres bedre. Videre, for til slutt å utføre en randomisert studie for effekt, er pilotdata nødvendig for å vurdere gjennomførbarhet og passende utfallsmål og timing.

3. Studiedesign 3.1. Observasjonsstudie med nestet randomisert kontrollert studie 3.1.1. Alle forsøkspersoner som skal opereres for kronisk eller subakutt subduralt hematom vil bli screenet for deltakelse. Bestemmelsen av arten av det subdurale hematomet vil være basert på det karakteristiske radiografiske CT-utseendet av hypo- eller iso-attenuering av væske i det subdurale rommet med eller uten membraner og med eller uten <50 % akutt komponent. En 1x6 opptakselektrode vil bli plassert for klinisk overvåking på operasjonstidspunktet og forbli på plass i 1-2 dager etter operasjonen. Dette vil tillate registrering av spredning av depolarisasjoner og anfall. Anfall vil bli behandlet som klinisk indisert og gir ytterligere potensiell fordel for disse pasientene. Forsøkspersoner vil i første omgang bli registrert i en observasjonsstudie med fokus på å identifisere risikofaktorer for SD og dårlige resultater. Hvis SD påvises, vil forsøkspersoner som samtykker, randomiseres til en nestet blindet pilotstudie av effekten av en 7-dagers kur med Memantine 10 mg sammenlignet med identisk placebo på både ECoG (elektrokortikografi) og kliniske utfall. Pasienter kan eller kan ikke gjennomgå embolisering av midtre meningeal arterie i henhold til standard klinisk anbefaling. Dette vil ikke bli påvirket av deltakelse i studien på noen måte.

3.1.2. Dosevalg Begrunnelse Memantine starter vanligvis som 5 mg og titrerer opp til maksimal dose på 20 mg per dag. I denne studien vil vi randomisere til Memantine vs Placebo med dose på 10 mg BID uten titrering. Mangelen på titrering er basert på kravet om akutt handling fremfor kroniske handlinger over et kort intervall. Studien til Mokhtari et al brukte samme tilnærming uten titrering. Flere tilleggsstudier med lignende og høyere doser Memantine uten titrering er oppsummert i tabellen nedenfor.

Publiserte studier med høyere dose Memantine uten titrering:

Studiedesign Populasjonsindikasjon Dose(r) Varighet Bivirkninger Mokhtari, 2018 RCT Moderat TBI Nevrologisk utvinning 30mg PO BID (ingen titrering) 7 dager Ingen rapportert (BP, temp, 02sat, serum Na, Serum glu lignende mellom grupper) Bisaga, 2001 RCT Opioidavhengighet Opioidfysisk avhengighet 60 mg PO før naloksonutfordring Enkeldose Ingen (BP, HR, 02 sat lignende. Forbedrede abstinenssymptomer etter administrering av nalokson) Swerdlow, 2009 RCT Normale frivillige som gjennomgår prepulshemming og skremselstesting n/a 20 eller 30 mg Enkeltdose Svimmelhet ved 30 mg (ingen effekt av døsighet, kvalme, autonome tiltak) Hart, 2002 RCT Health Discrimination dosering 40mg Enkeldose Ingen, mindre irritabilitet med memantin Collins, 2007 RCT Kokainbrukere Kokainforbehandling 60mg Enkeldose Økte "angstelige" og "stimulerte" rapporterte effekter under påfølgende kokainbruk Handforth, 2010 Enarmspilotforsøk Voksne med skjelving 40 Tremorg /dag 16 uke Svimmelhet, HA, ubehag, tap av bevissthet, somnolens, vektøkning, dårlig energi, ubalanse, verre skjelving Ferguson, 2007 Åpen studie med fleksibel dose Major depressiv lidelse Depressive symptomer Opptil 40 mg/dag 10 uker Søvnighet, svimmelhet , søvnløshet Cekman, 2011 Kasusrapport Overdose Utilsiktet 2000mg Enkeldose Søvnighet og koma. Takykardi, hypertensjon, respiratorisk alkalose, anfall.

Behandlet med plasmaferese og DC hjem uten følgetilstander

3.1.3. Tildeling av behandling og randomisering Dette er en nestet randomisert dobbeltblindet studie innenfor observasjonsstudien, når SD er oppdaget, vil forsøkspersoner som samtykker, randomiseres til en nestet blindet pilotstudie av effekten av en 7-dagers kur med memantin 10 mg BID sammenlignet til identisk placebo på både ECoG og kliniske utfall. Forskningsfarmasøyten vil være den eneste ublindede deltakeren med mindre det oppstår sikkerhetsproblemer. Alt annet studierelatert personell, sykehuspleiere og pasienten vil forbli blindet.