Dirigirse a la propagación de la despolarización después de la cirugía de hematoma subdural crónico (TASD) (TASD)

1. Objetivos 1.1. Valorar factores de riesgo de MS y convulsiones 1.2. Comparar los resultados clínicos entre pacientes con MS y sin 1.3. Obtener datos preliminares sobre seguridad y eficacia de Memantine en sujetos con SD 1.4. Valorar la relación temporal precoz entre MS y déficits neurológicos 1.5. Comparar los resultados clínicos entre sujetos con convulsiones y sin

2. Fondo

   El hematoma subdural crónico (cSDH) representa un fenotipo único de lesión cerebral traumática (TBI) que ocurre casi exclusivamente en pacientes de edad avanzada. Se estima que el hematoma subdural crónico (cSDH) se convertirá en la afección más común tratada por los neurocirujanos para 2030(1). La evacuación quirúrgica es el pilar del tratamiento y, aunque la mayoría de los pacientes se recuperan con un curso sencillo, hasta el 50 % de los pacientes desarrollan déficits neurológicos posoperatorios o deterioro de la recuperación (2, 3). Aunque algunos de estos eventos pueden estar relacionados con convulsiones u otros cambios metabólicos(3), recientemente demostramos que la despolarización extendida (DE) se demuestra definitivamente en al menos el 15 % de los pacientes después de la evacuación quirúrgica y está estrechamente relacionada con los déficits neurológicos posoperatorios(4 ). Los antagonistas de NMDA-R son un tratamiento prometedor para inhibir la SD, y realizamos el primer estudio prospectivo que demostró la inhibición de la SD dependiente de la dosis con ketamina (5). Además, un ensayo controlado aleatorizado reciente demostró la eficacia de la memantina (un antagonista de NMDA-R relacionado) en la recuperación neurológica después de una lesión cerebral traumática moderada (6). Lo que no se sabe es si los déficits neurológicos posoperatorios y la subsiguiente recuperación alterada se explican por un mecanismo dependiente de SD. Existe una necesidad crítica de evaluar este vínculo mecánico con SD y la recuperación neurológica después de la evacuación de cSDH para desarrollar terapias dirigidas efectivas.

   Nuestro objetivo a largo plazo es desarrollar terapias dirigidas a SD eficaces para mejorar la recuperación después de la evacuación de cSDH y otras lesiones neurológicas. El objetivo general de este proyecto, que es el próximo paso necesario hacia el logro de esta meta a largo plazo, es evaluar la relación general entre SD y los resultados clínicos. La hipótesis central es que la SD juega un papel causal en los déficits neurológicos postoperatorios tras la evacuación de la cSDH y, por tanto, podría ser una diana terapéutica. Esta hipótesis se formuló sobre la base de varios datos preliminares clave: 1) Hemos demostrado que la SD se produce después de la evacuación de cSDH y está estrechamente relacionada con los déficits neurológicos posoperatorios. 2) Hemos demostrado prospectivamente que una estrategia de antagonismo de NMDA-R puede inhibir SD después de una lesión cerebral. El fundamento que subyace a la investigación propuesta es que los resultados clínicos temporales y a largo plazo, en relación con la SD, deben definirse mejor. Además, para poder realizar finalmente un ensayo aleatorizado de eficacia, se necesitan datos piloto para evaluar la viabilidad y las medidas de resultado y el momento apropiados.

3. Diseño del estudio 3.1. Estudio observacional con ensayo controlado aleatorio anidado 3.1.1. Todos los sujetos sometidos a cirugía por hematoma subdural crónico o subagudo serán evaluados para participar. La determinación de la naturaleza del hematoma subdural se basará en la apariencia radiográfica característica de TC de hipo o isoatenuación de líquido en el espacio subdural con o sin membranas y con o sin <50% de componente agudo. Se colocará un electrodo de registro de 1x6 para el control clínico en el momento de la cirugía y se dejará colocado durante 1 o 2 días después de la cirugía. Esto permitirá registrar la propagación de despolarizaciones y convulsiones. Las convulsiones se tratarán según lo indicado clínicamente y proporcionarán un beneficio potencial adicional para estos sujetos. Los sujetos se inscribirán inicialmente en un estudio observacional centrado en identificar los factores de riesgo de SD y malos resultados. Si se detecta SD, los sujetos que den su consentimiento serán aleatorizados a un ensayo piloto ciego anidado del efecto de un curso de 7 días de Memantine 10 mg en comparación con un placebo idéntico tanto en ECoG (electrocorticografía) como en los resultados clínicos. Los pacientes pueden o no someterse a una embolización de la arteria meníngea media según la recomendación clínica estándar. Esto no se verá afectado por la participación en el estudio de ninguna manera.

3.1.2. Justificación de la selección de la dosis La memantina generalmente comienza con 5 mg y se titula hasta una dosis máxima de 20 mg por día. En este ensayo, aleatorizaremos a memantina frente a placebo con una dosis de 10 mg dos veces al día sin titulación. La falta de titulación se basa en el requisito de acción aguda en lugar de acciones crónicas en un intervalo corto. El estudio de Mokhtari et al utilizó el mismo enfoque sin titulación. Múltiples estudios adicionales con dosis similares y más altas de memantina sin titulación se resumen en la siguiente tabla.

Estudios publicados con dosis más altas de Memantina sin titulación:

Diseño del estudio Población Indicación Dosis Duración Eventos adversos Mokhtari, 2018 RCT LCT moderada Recuperación neurológica 30 mg PO BID (sin titulación) 7 días Ninguno informado (PA, temp, 02sat, Na sérico, Glu sérico similar entre grupos) Bisaga, 2001 RCT Dependencia de opiáceos Dependencia física de opiáceos 60 mg por vía oral antes de la provocación con naloxona Dosis única Ninguna (PA, FC, 02 sat similar. Síntomas de abstinencia mejorados después de la administración de naloxona) Swerdlow, 2009 ECA Voluntarios normales sometidos a inhibición prepulso y prueba de sobresalto n/a 20 o 30 mg Dosis única Mareos a 30 mg (sin efecto de somnolencia, náuseas, medidas autonómicas) Hart, 2002 ECA Voluntarios sanos Discriminación de metanfetamina dosificación 40 mg Dosis única Ninguna, menos irritabilidad con memantina Collins, 2007 ECA Consumidores de cocaína Pretratamiento con cocaína 60 mg Dosis única Aumento de los efectos informados de "ansiedad" y "estimulación" durante el consumo posterior de cocaína Handforth, 2010 Ensayo piloto de un solo brazo Adultos con temblor Reducción del temblor Hasta 40 mg /día 16 semanas Mareos, AH, malestar general, pérdida del conocimiento, somnolencia, aumento de peso, poca energía, desequilibrio, peor temblor Ferguson, 2007 Estudio abierto con dosis flexible Trastorno depresivo mayor Síntomas depresivos Hasta 40 mg/día 10 semanas Somnolencia, mareos , insomnio Cekman, 2011 Caso clínico Sobredosis Involuntaria 2000 mg Dosis única Somnolencia y coma. Taquicardia, hipertensión, alcalosis respiratoria, convulsiones.

Tratado con plasmaféresis y DC domiciliario sin secuelas

3.1.3. Asignación del tratamiento y aleatorización Este es un estudio aleatorizado doble ciego anidado dentro del estudio observacional, una vez que se detecta la DE, los sujetos que den su consentimiento serán aleatorizados a un ensayo piloto ciego anidado del efecto de un curso de 7 días de memantina 10 mg dos veces al día en comparación a un placebo idéntico tanto en el ECoG como en los resultados clínicos. El farmacéutico de investigación será el único participante no cegado a menos que surjan problemas de seguridad. El resto del personal relacionado con el estudio, los cuidadores del hospital y el paciente permanecerán cegados.