Борьба с распространяющейся деполяризацией после операции по поводу хронической субдуральной гематомы (TASD) (TASD)

1. Цели 1.1. Оценить факторы риска СД и судорог 1.2. Сравните клинические результаты у пациентов с СД и без 1.3. Получить предварительные данные о безопасности и эффективности мемантина у субъектов с SD 1.4. Оценить раннюю временную связь между SD и неврологическим дефицитом 1.5. Сравните клинические результаты между субъектами с судорогами и без них.

2. Фон

   Хроническая субдуральная гематома (ХСДГ) представляет собой уникальный фенотип черепно-мозговой травмы (ЧМТ), встречающийся почти исключительно у пожилых пациентов. По оценкам, к 2030 году хроническая субдуральная гематома (cSDH) станет наиболее распространенным заболеванием, которое лечат нейрохирурги (1). Хирургическая эвакуация является основой лечения, и хотя большинство пациентов выздоравливают при прямом течении, до 50% пациентов имеют послеоперационный неврологический дефицит или нарушение восстановления (2, 3). Хотя некоторые из этих событий могут быть связаны с судорогами или другими метаболическими изменениями (3), мы недавно продемонстрировали, что распространяющаяся деполяризация (СД) окончательно проявляется по крайней мере у 15% пациентов после хирургической эвакуации и тесно связана с послеоперационным неврологическим дефицитом (4). ). Антагонисты NMDA-R являются многообещающим средством для ингибирования SD, и мы провели первое проспективное исследование, демонстрирующее дозозависимое ингибирование SD с помощью кетамина (5). Кроме того, недавнее рандомизированное контролируемое исследование продемонстрировало эффективность мемантина (родственного антагониста NMDA-R) в неврологическом восстановлении после умеренной черепно-мозговой травмы (6). Неизвестно, объясняются ли послеоперационный неврологический дефицит и последующее ухудшение восстановления механизмом, зависимым от SD. Существует острая необходимость оценить эту механистическую связь с SD и неврологическим восстановлением после эвакуации cSDH, чтобы разработать эффективные таргетные методы лечения.

   Наша долгосрочная цель состоит в том, чтобы разработать эффективную таргетную терапию SD для улучшения восстановления после эвакуации cSDH и других неврологических повреждений. Общая цель этого проекта, который является необходимым следующим шагом на пути к достижению этой долгосрочной цели, состоит в том, чтобы оценить общую взаимосвязь между SD и клиническими исходами. Основная гипотеза состоит в том, что СД играет причинную роль в послеоперационном неврологическом дефиците после эвакуации cSDH и, следовательно, может быть терапевтической мишенью. Эта гипотеза была сформулирована на основе нескольких ключевых предварительных данных: 1) Мы продемонстрировали, что СД возникает после эвакуации хСДГ и тесно связана с послеоперационным неврологическим дефицитом. 2) Мы проспективно продемонстрировали, что стратегия антагонизма NMDA-R может ингибировать SD после повреждения головного мозга. Обоснование, лежащее в основе предлагаемого исследования, заключается в том, что временные и долгосрочные клинические результаты, поскольку они связаны с SD, должны быть лучше определены. Кроме того, чтобы в конечном итоге провести рандомизированное исследование эффективности, необходимы пилотные данные для оценки осуществимости и соответствующих показателей результатов и сроков.

3. Дизайн исследования 3.1. Обсервационное исследование с вложенным рандомизированным контролируемым исследованием 3.1.1. Все субъекты, перенесшие операцию по поводу хронической или подострой субдуральной гематомы, будут проверены на участие. Определение характера субдуральной гематомы будет основано на характерных рентгенологических КТ-признаках гипо- или изо-затухания жидкости в субдуральном пространстве с мембранами или без них и с острым компонентом <50% или без него. Регистрирующий электрод 1x6 будет помещен для клинического мониторинга во время операции и оставлен на 1-2 дня после операции. Это позволит записывать распространение деполяризации и судорог. Судороги будут лечиться в соответствии с клиническими показаниями и обеспечат дополнительную потенциальную пользу для этих субъектов. Субъекты первоначально будут включены в обсервационное исследование, направленное на выявление факторов риска СД и неблагоприятных исходов. В случае обнаружения СЗ субъекты, давшие согласие, будут рандомизированы для участия во вложенном слепом пилотном исследовании влияния 7-дневного курса Мемантина 10 мг по сравнению с идентичным плацебо как на ЭКоГ (электрокортикография), так и на клинические исходы. Пациенты могут подвергаться или не подвергаться эмболизации средней менингеальной артерии в соответствии со стандартными клиническими рекомендациями. На это никак не повлияет участие в исследовании.

3.1.2. Обоснование выбора дозы Мемантин обычно начинают с 5 мг и титруют до максимальной дозы 20 мг в день. В этом испытании мы будем рандомизировать мемантин против плацебо с дозой 10 мг два раза в день без титрования. Отсутствие титрования основано на необходимости острого действия, а не хронического действия в течение короткого промежутка времени. В исследовании Mokhtari et al. использовался тот же подход без титрования. Многочисленные дополнительные исследования с аналогичной и более высокой дозой мемантина без титрования приведены в таблице ниже.

Опубликованные исследования с более высокими дозами мемантина без титрования:

Дизайн исследования Популяция Показания Доза(и) Продолжительность Нежелательные явления Mokhtari, 2018 РКИ Умеренная ЧМТ Неврологическое восстановление 30 мг перорально 2 раза в день (без титрования) 7 дней Не сообщалось (АД, темп, 02 сат, сывороточный Na, сывороточный глюк, сходные между группами) Bisaga, 2001 РКИ Опиоидная зависимость Физическая зависимость от опиоидов 60 мг перорально перед введением налоксона Однократная доза Нет (BP, HR, 02, аналогичные. Улучшение абстинентного синдрома после введения налоксона) Swerdlow, 2009 РКИ Нормальные добровольцы, проходящие тест на торможение преимпульса и вздрагивание n/a 20 или 30 мг Однократная доза Головокружение при 30 мг (нет эффекта сонливости, тошноты, вегетативных показателей) Hart, 2002 РКИ Здоровые добровольцы Дискриминация метамфатамина дозировка 40 мг Однократная доза Отсутствует, менее раздражителен при приеме мемантина Коллинз, 2007 г. РКИ Потребители кокаина Предварительное лечение кокаином 60 мг Однократная доза Увеличение «тревожных» и «стимулированных» эффектов при последующем употреблении кокаина Handforth, 2010 г. Пилотное исследование с одной группой Взрослые с тремором Уменьшение тремора До 40 мг / день 16 нед. Головокружение, ГА, недомогание, потеря сознания, сонливость, увеличение веса, снижение энергии, дисбаланс, усиленный тремор Ferguson, 2007 Открытое исследование с гибкой дозировкой Большое депрессивное расстройство Депрессивные симптомы До 40 мг/день 10 недель Сонливость, головокружение , бессонница Cekman, 2011 Отчет о клиническом случае Непреднамеренная передозировка 2000 мг Однократная доза Сонливость и кома. Тахикардия, артериальная гипертензия, респираторный алкалоз, судороги.

Пролечены плазмаферезом и ДК домой без последствий

3.1.3. Распределение лечения и рандомизация Это вложенное рандомизированное двойное слепое исследование в рамках обсервационного исследования. После выявления СЗ субъекты, давшие согласие, будут рандомизированы для вложенного слепого пилотного исследования эффекта 7-дневного курса мемантина по 10 мг два раза в день по сравнению к идентичному плацебо как по ЭКоГ, так и по клиническим исходам. Фармацевт-исследователь будет единственным незаслепленным участником, если не возникнут какие-либо опасения по поводу безопасности. Весь другой персонал, связанный с исследованием, медицинские работники больницы и пациент останутся слепыми.