Bekämpfung der Ausbreitungsdepolarisation nach chronischer subduraler Hämatomoperation (TASD) (TASD)

1. Ziele 1.1. Risikofaktoren für SD und Anfälle bewerten 1.2. Vergleichen Sie die klinischen Ergebnisse zwischen Patienten mit und ohne SD 1.3. Erhalten Sie vorläufige Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Memantin bei Patienten mit SD 1,4. Bewerten Sie den frühen zeitlichen Zusammenhang zwischen SD und neurologischen Defiziten. 1.5. Vergleichen Sie die klinischen Ergebnisse zwischen Probanden mit und ohne Anfall

2. Hintergrund

   Das chronische Subduralhämatom (cSDH) stellt einen einzigartigen Phänotyp einer traumatischen Hirnverletzung (SHT) dar, der fast ausschließlich bei älteren Patienten auftritt. Schätzungen zufolge wird das chronische Subduralhämatom (cSDH) im Jahr 2030 die häufigste von Neurochirurgen behandelte Erkrankung sein(1). Die chirurgische Evakuierung ist die Hauptstütze der Behandlung, und obwohl sich die meisten Patienten mit einem unkomplizierten Verlauf erholen, entwickeln bis zu 50 % der Patienten postoperative neurologische Defizite oder eine beeinträchtigte Genesung (2, 3). Obwohl einige dieser Ereignisse möglicherweise mit Anfällen oder anderen Stoffwechselveränderungen zusammenhängen(3), haben wir kürzlich gezeigt, dass eine Ausbreitungsdepolarisation (SD) definitiv bei mindestens 15 % der Patienten nach chirurgischer Evakuierung nachgewiesen wird und eng mit postoperativen neurologischen Defiziten verknüpft ist(4). ). NMDA-R-Antagonisten sind eine vielversprechende Behandlung zur Hemmung von SD, und wir haben die erste prospektive Studie durchgeführt, die eine dosisabhängige Hemmung von SD mit Ketamin nachweist(5). Darüber hinaus zeigte eine kürzlich durchgeführte randomisierte kontrollierte Studie die Wirksamkeit von Memantin (einem verwandten NMDA-R-Antagonisten) bei der neurologischen Genesung nach mittelschweren traumatischen Hirnverletzungen (6). Es ist nicht bekannt, ob postoperative neurologische Defizite und die anschließende beeinträchtigte Genesung durch einen SD-abhängigen Mechanismus erklärt werden. Es besteht ein dringender Bedarf, diesen mechanistischen Zusammenhang mit SD und der neurologischen Erholung nach cSDH-Evakuierung zu bewerten, um wirksame zielgerichtete Therapien zu entwickeln.

   Unser langfristiges Ziel ist die Entwicklung wirksamer SD-zielgerichteter Therapien zur Verbesserung der Genesung nach cSDH-Evakuierung und anderen neurologischen Verletzungen. Das übergeordnete Ziel dieses Projekts, das den notwendigen nächsten Schritt zur Erreichung dieses langfristigen Ziels darstellt, besteht darin, den Gesamtzusammenhang zwischen SD und klinischen Ergebnissen zu bewerten. Die zentrale Hypothese ist, dass SD eine kausale Rolle bei postoperativen neurologischen Defiziten nach cSDH-Evakuierung spielt und daher ein therapeutisches Ziel sein könnte. Diese Hypothese wurde auf der Grundlage mehrerer wichtiger vorläufiger Daten formuliert: 1) Wir haben gezeigt, dass SD nach der cSDH-Evakuierung auftritt und eng mit postoperativen neurologischen Defiziten zusammenhängt. 2) Wir haben prospektiv gezeigt, dass eine Strategie des NMDA-R-Antagonismus die SD nach einer Hirnverletzung hemmen kann. Der vorgeschlagenen Forschung liegt der Gedanke zugrunde, dass die zeitlichen und langfristigen klinischen Ergebnisse in Bezug auf SD besser definiert werden müssen. Um letztendlich eine randomisierte Studie zur Wirksamkeit durchführen zu können, sind außerdem Pilotdaten erforderlich, um die Durchführbarkeit sowie geeignete Ergebnismaße und Zeitplanung zu bewerten.

3. Studiendesign 3.1. Beobachtungsstudie mit verschachtelter randomisierter kontrollierter Studie 3.1.1. Alle Probanden, die sich einer Operation wegen eines chronischen oder subakuten Subduralhämatoms unterziehen, werden auf Teilnahme untersucht. Die Bestimmung der Art des Subduralhämatoms basiert auf dem charakteristischen radiologischen CT-Erscheinungsbild einer Hypo- oder Isoabschwächung der Flüssigkeit im Subduralraum mit oder ohne Membranen und mit oder ohne akute Komponente von <50 %. Zur klinischen Überwachung wird zum Zeitpunkt der Operation eine 1x6-Aufzeichnungselektrode angebracht und 1–2 Tage nach der Operation an Ort und Stelle belassen. Dies ermöglicht die Aufzeichnung sich ausbreitender Depolarisationen und Anfälle. Anfälle werden wie klinisch indiziert behandelt und bieten diesen Patienten einen zusätzlichen potenziellen Nutzen. Die Probanden werden zunächst in eine Beobachtungsstudie aufgenommen, die sich auf die Identifizierung von Risikofaktoren für SD und schlechte Ergebnisse konzentriert. Wenn SD festgestellt wird, werden Probanden, die zustimmen, randomisiert einer verschachtelten verblindeten Pilotstudie zur Untersuchung der Wirkung einer 7-tägigen Behandlung mit 10 mg Memantin im Vergleich zu einem identischen Placebo sowohl auf das ECoG (Elektrokortikographie) als auch auf die klinischen Ergebnisse zugeteilt. Patienten können sich gemäß der klinischen Standardempfehlung einer Embolisation der mittleren Meningealarterie unterziehen oder auch nicht. Dies wird durch die Teilnahme an der Studie in keiner Weise berührt.

3.1.2. Begründung der Dosisauswahl Memantin beginnt normalerweise mit 5 mg und wird bis zur Höchstdosis von 20 mg pro Tag erhöht. In dieser Studie werden wir randomisiert Memantin vs. Placebo mit einer Dosis von 10 mg BID ohne Titration zuordnen. Das Fehlen einer Titration beruht auf der Notwendigkeit einer akuten Wirkung und nicht einer chronischen Wirkung über einen kurzen Zeitraum. Die Studie von Mokhtari et al. verwendete den gleichen Ansatz ohne Titration. Mehrere zusätzliche Studien mit ähnlicher und höherer Memantin-Dosierung ohne Titration sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst.

Veröffentlichte Studien mit höher dosiertem Memantin ohne Titration:

Studiendesign Population Indikation Dosis(en) Dauer Unerwünschte Ereignisse Mokhtari, 2018 RCT Moderate TBI Neurologische Erholung 30 mg PO BID (keine Titration) 7 Tage Keine berichtet (Blutdruck, Temperatur, 02sat, Serum-Na, Serumglukose zwischen den Gruppen ähnlich) Bisaga, 2001 RCT Opioidabhängigkeit Physische Opioidabhängigkeit 60 mg p.o. vor der Naloxon-Provokation Einzeldosis Keine (BP, HR, 02-Satz ähnlich. Bessere Entzugssymptome nach Naloxon-Gabe) Swerdlow, 2009 RCT Normale Freiwillige, die sich einem Präpulsinhibitions- und Schrecktest unterziehen n/a 20 oder 30 mg Einzeldosis Schwindel bei 30 mg (keine Auswirkung von Schläfrigkeit, Übelkeit, autonomen Maßnahmen) Hart, 2002 RCT Gesunde Freiwillige Diskriminierung von Methamphatamin Dosierung 40 mg Einzeldosis Keine, weniger Reizbarkeit mit Memantin Collins, 2007 RCT Kokainkonsumenten Kokain-Vorbehandlung 60 mg Einzeldosis Erhöhte „ängstliche“ und „stimulierende“ Effekte wurden bei nachfolgendem Kokainkonsum gemeldet Handforth, 2010 Einarmiger Pilotversuch Erwachsene mit Tremor Tremorreduktion Bis zu 40 mg /Tag 16 Wochen Schwindel, HA, Unwohlsein, Bewusstlosigkeit, Schläfrigkeit, Gewichtszunahme, schlechte Energie, Ungleichgewicht, schlimmeres Zittern Ferguson, 2007 Offene Studie mit flexibler Dosierung Major Depression Depressive Symptome Bis zu 40 mg/Tag 10 Wochen Schläfrigkeit, Schwindel , Schlaflosigkeit Cekman, 2011 Fallbericht Überdosierung Unbeabsichtigt 2000 mg Einzeldosis Schläfrigkeit und Koma. Tachykardie, Bluthochdruck, Atemalkalose, Krampfanfälle.

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3.1.3. Zuordnung der Behandlung und Randomisierung Dies ist eine verschachtelte randomisierte Doppelblindstudie innerhalb der Beobachtungsstudie. Sobald die SD erkannt wird, werden Probanden, die zustimmen, randomisiert einer verschachtelten verblindeten Pilotstudie zugeteilt, in der die Wirkung einer 7-tägigen Behandlung mit Memantin 10 mg BID verglichen wird zu identischem Placebo sowohl hinsichtlich des ECoG als auch der klinischen Ergebnisse. Der Forschungsapotheker ist der einzige nicht verblindete Teilnehmer, sofern keine Sicherheitsbedenken bestehen. Alle anderen studienbezogenen Mitarbeiter, Krankenhauspfleger und der Patient bleiben blind.