Målretning af spredning af depolarisering efter kronisk subdural hæmatomkirurgi (TASD) (TASD)

1. Mål 1.1. Vurder risikofaktorer for SD og anfald 1.2. Sammenlign kliniske resultater mellem patienter med SD og uden 1.3. Indhent foreløbige data om sikkerhed og virkning af Memantin hos personer med SD 1.4. Vurder tidligt tidsmæssigt forhold mellem SD og neurologiske underskud 1.5. Sammenlign kliniske resultater mellem forsøgspersoner med anfald og uden

2. Baggrund

   Kronisk subduralt hæmatom (cSDH) repræsenterer en unik fænotype af traumatisk hjerneskade (TBI), der næsten udelukkende forekommer hos ældre patienter. Kronisk subduralt hæmatom (cSDH) anslås at blive den mest almindelige tilstand behandlet af neurokirurger i 2030(1). Kirurgisk evakuering er grundpillen i behandlingen, og selvom de fleste patienter kommer sig med et ligetil forløb, udvikler op til 50 % af patienterne postoperative neurologiske mangler eller nedsat restitution (2, 3). Selvom nogle af disse hændelser kan være relateret til anfald eller andre metaboliske ændringer(3), har vi for nylig påvist, at spredningsdepolarisering (SD) er definitivt påvist hos mindst 15 % af patienterne efter kirurgisk evakuering og er tæt forbundet med postoperative neurologiske deficit(4) ). NMDA-R-antagonister er en lovende behandling til at hæmme SD, og ​​vi udførte det første prospektive studie, der demonstrerede dosisafhængig hæmning af SD med ketamin(5). Yderligere viste et nyligt randomiseret kontrolleret forsøg effektiviteten af ​​memantin (en beslægtet NMDA-R-antagonist) i neurologisk genopretning efter moderat traumatisk hjerneskade (6). Hvad der ikke vides er, om postoperative neurologiske deficit og efterfølgende svækket restitution forklares af en SD-afhængig mekanisme. Der er et kritisk behov for at vurdere denne mekanistiske forbindelse med SD og neurologisk genopretning efter cSDH-evakuering for at udvikle effektive målrettede terapier.

   Vores langsigtede mål er at udvikle effektive SD-målrettede behandlinger for at forbedre restitutionen efter cSDH-evakuering og andre neurologiske skader. Det overordnede mål med dette projekt, som er det nødvendige næste skridt mod at nå dette langsigtede mål, er at vurdere det overordnede forhold mellem SD og kliniske resultater. Den centrale hypotese er, at SD spiller en kausal rolle i postoperative neurologiske mangler efter cSDH-evakuering og derfor kan være et terapeutisk mål. Denne hypotese blev formuleret på baggrund af flere vigtige foreløbige data: 1) Vi har påvist, at SD opstår efter cSDH-evakuering og er tæt forbundet med postoperative neurologiske deficit. 2) Vi har vist prospektivt, at en strategi for NMDA-R-antagonisme kan hæmme SD efter hjerneskade. Rationalet, der ligger til grund for den foreslåede forskning, er, at de tidsmæssige og langsigtede kliniske resultater, som de relaterer til SD, skal defineres bedre. Yderligere, for i sidste ende at udføre et randomiseret forsøg for effektivitet, er pilotdata nødvendige for at vurdere gennemførlighed og passende resultatmål og timing.

3. Undersøgelsesdesign 3.1. Observationsstudie med indlejret randomiseret kontrolleret forsøg 3.1.1. Alle forsøgspersoner, der skal opereres for kronisk eller subakut subduralt hæmatom, vil blive screenet for deltagelse. Bestemmelsen af ​​arten af ​​det subdurale hæmatom vil være baseret på den karakteristiske radiografiske CT-forekomst af hypo- eller iso-dæmpning af væske i det subdurale rum med eller uden membraner og med eller uden <50 % akut komponent. En 1x6 optageelektrode vil blive placeret til klinisk overvågning på operationstidspunktet og efterladt på plads i 1-2 dage efter operationen. Dette vil give mulighed for registrering af spredte depolarisationer og anfald. Anfald vil blive behandlet som klinisk indiceret og give yderligere potentiel fordel for disse forsøgspersoner. Forsøgspersoner vil i første omgang blive tilmeldt et observationsstudie med fokus på at identificere risikofaktorer for SD og dårlige resultater. Hvis SD påvises, vil forsøgspersoner, der samtykker, blive randomiseret til et nestet blindet pilotforsøg af effekten af ​​en 7-dages kur med Memantine 10 mg sammenlignet med identisk placebo på både ECoG (elektrokortikografi) og kliniske resultater. Patienter kan eventuelt gennemgå embolisering af den midterste meningeal arterie ifølge klinisk standardanbefaling. Dette vil ikke blive påvirket af deltagelse i undersøgelsen på nogen måde.

3.1.2. Begrundelse for valg af dosis Memantine starter normalt som 5 mg og titrerer op til en maksimal dosis på 20 mg pr. dag. I dette forsøg vil vi randomisere til Memantine vs Placebo med en dosis på 10 mg BID uden titrering. Den manglende titrering er baseret på kravet om akut handling frem for kroniske handlinger over et kort interval. Undersøgelsen af ​​Mokhtari et al brugte den samme tilgang uden titrering. Flere yderligere undersøgelser med lignende og højere dosis Memantine uden titrering er opsummeret i nedenstående tabel.

Publicerede undersøgelser med højere dosis Memantine uden titrering:

Undersøgelsesdesign Populationsindikation Dosis(er) Varighed Bivirkninger Mokhtari, 2018 RCT Moderat TBI Neurologisk genopretning 30mg PO BID (ingen titrering) 7 dage Ingen rapporteret (BP, temp, 02sat, serum Na, Serum glu ens mellem grupper) Bisaga, 2001 RCT Opioidafhængighed Fysisk opioidafhængighed 60 mg PO før naloxon-udfordring Enkeltdosis Ingen (BP, HR, 02 sat lignende. Forbedrede abstinenssymptomer efter administrering af naloxon) Swerdlow, 2009 RCT Normale frivillige, der gennemgår prepulshæmning og forskrækkelsestest n/a 20 eller 30 mg Enkeltdosis Svimmelhed ved 30 mg (ingen effekt af døsighed, kvalme, autonome foranstaltninger) Hart, 2002 RCT Health Discrimination dosering 40mg Enkeltdosis Ingen, mindre irritabilitet med memantin Collins, 2007 RCT Kokainbrugere Kokainforbehandling 60mg Enkeltdosis Øgede "angstelige" og "stimulerede" rapporterede effekter under efterfølgende kokainbrug Handforth, 2010 Enkeltarms pilotforsøg Voksne med tremor 40 Tremorg Reduktion /dag 16 uge Svimmelhed, HA, utilpashed, bevidsthedstab, somnolens, vægtøgning, dårlig energi, ubalance, værre tremor Ferguson, 2007 Åbent studie med fleksibel dosis Større depressive lidelser Depressive symptomer Op til 40 mg/dag 10 uger Søvnighed, svimmelhed , søvnløshed Cekman, 2011 Caserapport Overdosering Utilsigtet 2000mg Enkeltdosis Søvnighed og koma. Takykardi, hypertension, respiratorisk alkalose, anfald.

Behandlet med plasmaferese og DC hjem uden følgesygdomme

3.1.3. Tildeling af behandling og randomisering Dette er en indlejret randomiseret dobbeltblindet undersøgelse inden for observationsstudiet, når SD er detekteret, vil forsøgspersoner, der samtykker, randomiseres til et indlejret blindet pilotforsøg af effekten af ​​et 7-dages forløb med memantin 10 mg 2D sammenlignet. til identisk placebo på både ECoG og kliniske resultater. Forskningsfarmaceuten vil være den eneste ublindede deltager, medmindre der opstår sikkerhedsproblemer. Alt andet undersøgelsesrelateret personale, hospitalsplejere og patienten forbliver blindede.