Levittävän depolarisaation kohdistaminen kroonisen subduraalisen hematoomaleikkauksen (TASD) jälkeen (TASD)

1. Tavoitteet 1.1. Arvioi SD:n ja kohtausten riskitekijät 1.2. Vertaa kliinisiä tuloksia potilaiden välillä, joilla on SD ja ilman 1.3. Hanki alustavat tiedot memantiinin turvallisuudesta ja tehosta potilailla, joilla on SD 1.4. Arvioi varhainen ajallinen suhde SD:n ja neurologisten vajeiden välillä 1.5. Vertaa kliinisiä tuloksia potilaiden välillä, joilla on kohtaus ja ilman

2. Tausta

   Krooninen subduraalinen hematooma (cSDH) edustaa ainutlaatuista traumaattisen aivovaurion (TBI) fenotyyppiä, jota esiintyy lähes yksinomaan iäkkäillä potilailla. Kroonisen subduraalisen hematooman (cSDH) arvioidaan olevan yleisin neurokirurgien hoitama sairaus vuoteen 2030 mennessä(1). Kirurginen evakuointi on hoidon peruspilari, ja vaikka useimmat potilaat toipuvat suoraan, jopa 50 %:lle potilaista kehittyy postoperatiivisia neurologisia puutteita tai heikentynyt toipuminen (2, 3). Vaikka jotkin näistä tapahtumista voivat liittyä kohtauksiin tai muihin aineenvaihduntamuutoksiin(3), osoitimme äskettäin, että leviävä depolarisaatio (SD) on osoitettu lopullisesti vähintään 15 %:lla potilaista kirurgisen evakuoinnin jälkeen ja että se liittyy läheisesti postoperatiivisiin neurologisiin puutteisiin (4). ). NMDA-R-antagonistit ovat lupaava hoito SD:n estämiseen, ja teimme ensimmäisen prospektiivisen tutkimuksen, joka osoitti annoksesta riippuvaa SD:n estoa ketamiinilla (5). Lisäksi hiljattain tehty satunnaistettu kontrolloitu tutkimus osoitti memantiinin (sukulainen NMDA-R-antagonisti) tehon neurologisessa toipumisessa kohtalaisen traumaattisen aivovaurion jälkeen (6). Ei tiedetä, selittyvätkö postoperatiiviset neurologiset puutteet ja myöhemmin heikentynyt toipuminen SD-riippuvaisella mekanismilla. On kriittinen tarve arvioida tätä mekaanista yhteyttä SD:hen ja neurologiseen toipumiseen cSDH-evakuoinnin jälkeen, jotta voidaan kehittää tehokkaita kohdennettuja hoitoja.

   Pitkän aikavälin tavoitteemme on kehittää tehokkaita SD-kohdistettuja hoitoja parantamaan palautumista cSDH-evakuoinnin ja muiden neurologisten vammojen jälkeen. Tämän projektin yleistavoite, joka on välttämätön seuraava askel kohti tämän pitkän aikavälin tavoitteen saavuttamista, on arvioida SD:n ja kliinisten tulosten välistä yleistä suhdetta. Keskeinen hypoteesi on, että SD:llä on kausaalinen rooli postoperatiivisissa neurologisissa puutteissa cSDH-evakuoinnin jälkeen ja siksi se voisi olla terapeuttinen kohde. Tämä hypoteesi muotoiltiin useiden alustavien tietojen perusteella: 1) Olemme osoittaneet, että SD esiintyy cSDH-evakuoinnin jälkeen ja liittyy läheisesti postoperatiivisiin neurologisiin puutteisiin. 2) Olemme osoittaneet prospektiivisesti, että NMDA-R-antagonismin strategia voi estää SD:tä aivovaurion jälkeen. Ehdotetun tutkimuksen taustalla on se, että ajalliset ja pitkän aikavälin kliiniset tulokset, sellaisina kuin ne liittyvät SD:hen, on määriteltävä paremmin. Lisäksi, jotta lopulta voidaan suorittaa satunnaistettu tehokkuuskoe, tarvitaan pilottitietoja toteutettavuuden ja asianmukaisten tulosmittausten ja ajoituksen arvioimiseksi.

3. Opintosuunnitelma 3.1. Havaintotutkimus sisäkkäisellä satunnaistetulla kontrolloidulla tutkimuksella 3.1.1. Kaikkien kroonisen tai subakuutin subduraalisen hematooman vuoksi leikkauksen saaneiden henkilöiden osallistuminen seulotaan. Subduraalisen hematooman luonteen määrittäminen perustuu tyypilliseen radiografiseen CT-kuvaan, jossa nesteen hypo- tai iso-vaimennus on subduraalitilassa kalvojen kanssa tai ilman ja <50 % akuutin komponentin kanssa tai ilman. 1x6-tallennuselektrodi asetetaan kliinistä seurantaa varten leikkauksen aikana ja jätetään paikalleen 1-2 päivää leikkauksen jälkeen. Tämä mahdollistaa leviävien depolarisaatioiden ja kohtausten tallentamisen. Kohtauksia hoidetaan kliinisesti aiheutetusti ja ne tarjoavat lisähyötyä näille potilaille. Koehenkilöt otetaan aluksi mukaan havainnointitutkimukseen, jossa keskitytään SD:n ja huonojen tulosten riskitekijöiden tunnistamiseen. Jos SD havaitaan, suostuvat koehenkilöt satunnaistetaan sisäkkäiseen sokkoutettuun pilottitutkimukseen, jossa tarkastellaan 7 päivän Memantine 10 mg -hoidon vaikutusta identtiseen lumelääkkeeseen sekä EKG:hen (sähkökortikografia) että kliinisiin tuloksiin. Potilaille voidaan tehdä keskimmäisen aivokalvonvaltimon embolisaatio tai olla tekemättä sitä normaalin kliinisen suosituksen mukaisesti. Tutkimukseen osallistuminen ei vaikuta tähän millään tavalla.

3.1.2. Annoksen valinnan perusteet Memantiini aloitetaan tavallisesti 5 mg:sta ja titrataan 20 mg:n vuorokausiannokseen asti. Tässä tutkimuksessa satunnaistetaan Memantine vs Placebo annoksella 10 mg BID ilman titrausta. Titrauksen puute perustuu pikemminkin akuutin toiminnan vaatimukseen kuin kroonisiin toimiin lyhyellä aikavälillä. Mokhtari et al.:n tutkimuksessa käytettiin samaa lähestymistapaa ilman titrausta. Alla olevassa taulukossa on yhteenveto useista lisätutkimuksista, joissa käytettiin samanlaista ja suurempia annoksia memantiinia ilman titrausta.

Julkaistut tutkimukset suuremmalla annoksella memantiinia ilman titrausta:

Tutkimussuunnitelma Populaatioindikaatio Annos(t) Kesto Haittatapahtumat Mokhtari, 2018 RCT Keskivaikea TBI:n neurologinen palautuminen 30 mg PO BID (ei titrausta) 7 päivää Ei raportoitu (BP, temp, 02sat, seerumin Na, seerumin glu samanlainen ryhmien välillä) Bisaga, RCT 20 Opioidiriippuvuus Fyysinen opioidiriippuvuus 60 mg PO ennen naloksonialtistusta Kerta-annos Ei mitään (BP, HR, 02 sat samanlainen. Parannetut vieroitusoireet naloksonin jälkeen admin) Swerdlow, 2009 RCT Normaalit vapaaehtoiset, joille tehdään prepulssin esto ja hätkähdytystestit n/a 20 tai 30 mg kerta-annos Huimaus annoksella 30 mg (ei vaikutusta uneliaisuuteen, pahoinvointiin, autonomisten toimenpiteiden vaikutus) Hart, RCTcrminationy of ham2 20 annostelu 40 mg kerta-annos Ei mitään, vähemmän ärtyneisyyttä memantiinin kanssa Collins, 2007 RCT Kokaiinin käyttäjät Kokaiinin esikäsittely 60 mg kerta-annos Lisääntyneet "levottomat" ja "stimuloidut" raportoidut vaikutukset myöhemmän kokaiinin käytön aikana Handforth, 2010 Yhden käden vähentäminen Tremorin kanssa Tremorin kanssa /päivä 16 vk Huimaus, HA, huonovointisuus, tajunnan menetys, uneliaisuus, painonnousu, huono energia, epätasapaino, pahempi vapina Ferguson, 2007 Avoin tutkimus joustavalla annoksella Vakava masennushäiriö Masennusoireet jopa 40mg/vrk 10 viikkoa Uneliaisuus, huimaus , unettomuus Cekman, 2011 Tapausraportti Yliannostus Tahaton 2000mg Kerta-annos Uneliaisuus ja kooma. Takykardia, verenpainetauti, hengityselinten alkaloosi, kohtaukset.

Hoidettu plasmafereesillä ja DC-koti ilman jälkivaikutuksia

3.1.3. Hoidon jakaminen ja satunnaistaminen Tämä on sisäkkäinen satunnaistettu kaksoissokkotutkimus havaintotutkimuksessa. Kun SD on havaittu, koehenkilöt, jotka suostuvat, satunnaistetaan sisäkkäiseen sokkoutettuun pilottitutkimukseen, jossa tarkastellaan 7 päivän memantiinin 10 mg kahdesti vuorokaudessa vaikutusta. identtiseen lumelääkkeeseen sekä EKG:ssä että kliinisissä tuloksissa. Tutkimusapteekki on ainoa sokeamaton osallistuja, ellei turvallisuuteen liittyviä huolenaiheita esiinny. Kaikki muu tutkimukseen liittyvä henkilöstö, sairaalahoidon tarjoajat ja potilas pysyvät sokeina.