Visando a despolarização alastrante após cirurgia de hematoma subdural crônico (TASD) (TASD)

1. Objetivos 1.1. Avaliar fatores de risco para MS e convulsões 1.2. Comparar os resultados clínicos entre pacientes com SD e sem 1.3. Obtenha dados preliminares sobre segurança e eficácia da Memantina em indivíduos com SD 1.4. Avaliar a relação temporal precoce entre SD e déficits neurológicos 1.5. Comparar os resultados clínicos entre indivíduos com convulsão e sem

2. Fundo

   O hematoma subdural crônico (CSDH) representa um fenótipo único de lesão cerebral traumática (TCE) que ocorre quase exclusivamente em pacientes idosos. Estima-se que o Hematoma Subdural Crônico (HSCc) se torne a condição mais comum tratada por neurocirurgiões até 2030(1). A evacuação cirúrgica é a base do tratamento e, embora a maioria dos pacientes se recupere com um curso direto, até 50% dos pacientes desenvolvem déficits neurológicos pós-operatórios ou recuperação prejudicada (2, 3). Embora alguns desses eventos possam estar relacionados a convulsões ou outras alterações metabólicas(3), recentemente demonstramos que a despolarização disseminada (DS) é definitivamente demonstrada em pelo menos 15% dos pacientes após a evacuação cirúrgica e está intimamente ligada a déficits neurológicos pós-operatórios(4 ). Os antagonistas de NMDA-R são um tratamento promissor para inibir a SD, e realizamos o primeiro estudo prospectivo demonstrando a inibição dependente da dose da SD com cetamina(5). Além disso, um recente estudo randomizado controlado demonstrou a eficácia da memantina (um antagonista NMDA-R relacionado) na recuperação neurológica após lesão cerebral traumática moderada (6). O que não se sabe é se os déficits neurológicos pós-operatórios e a subsequente recuperação prejudicada são explicados por um mecanismo dependente do SD. Há uma necessidade crítica de avaliar esta ligação mecanicista com SD e recuperação neurológica após a evacuação cSDH, a fim de desenvolver terapias direcionadas eficazes.

   Nosso objetivo de longo prazo é desenvolver terapias eficazes direcionadas à SD para melhorar a recuperação após a evacuação do cSDH e outras lesões neurológicas. O objetivo geral deste projeto, que é o próximo passo necessário para atingir esse objetivo de longo prazo, é avaliar a relação geral entre DS e resultados clínicos. A hipótese central é que o SD desempenha um papel causal nos déficits neurológicos pós-operatórios após a evacuação do cSDH e, portanto, pode ser um alvo terapêutico. Essa hipótese foi formulada com base em vários dados preliminares: 1) Demonstramos que a SD ocorre após a evacuação do cDSC e está intimamente relacionada a déficits neurológicos pós-operatórios. 2) Demonstramos prospectivamente que uma estratégia de antagonismo NMDA-R pode inibir SD após lesão cerebral. O raciocínio que fundamenta a pesquisa proposta é que os desfechos clínicos temporais e de longo prazo, no que se refere à DS, devem ser melhor definidos. Além disso, a fim de realizar um estudo randomizado para eficácia, são necessários dados piloto para avaliar a viabilidade e as medidas de resultado e tempo apropriados.

3. Desenho do estudo 3.1. Estudo observacional com ensaio clínico randomizado aninhado 3.1.1. Todos os indivíduos submetidos a cirurgia para hematoma subdural crônico ou subagudo serão selecionados para participação. A determinação da natureza do Hematoma Subdural será baseada na aparência radiográfica característica da TC de hipo ou isoatenuação de fluido no espaço subdural com ou sem membranas e com ou sem <50% de componente agudo. Um eletrodo de registro 1x6 será colocado para monitoramento clínico no momento da cirurgia e deixado no local por 1-2 dias após a cirurgia. Isso permitirá o registro de despolarizações e convulsões disseminadas. As convulsões serão tratadas conforme indicado clinicamente e fornecerão benefícios potenciais adicionais para esses indivíduos. Os indivíduos serão inicialmente inscritos em um estudo observacional focado na identificação de fatores de risco para SD e resultados ruins. Se for detectado SD, os indivíduos que consentirem serão randomizados para um teste piloto aninhado e cego do efeito de um curso de 7 dias de Memantina 10 mg em comparação com placebo idêntico em ECoG (eletrocorticografia) e resultados clínicos. Os pacientes podem ou não ser submetidos à embolização da artéria meníngea média por recomendação clínica padrão. Isso não será afetado de forma alguma pela participação no estudo.

3.1.2. Racional da Seleção da Dose A memantina geralmente começa com 5 mg e titular até a dose máxima de 20 mg por dia. Neste estudo iremos randomizar para Memantina vs Placebo com dose de 10 mg BID sem titulação. A falta de titulação é baseada na necessidade de ação aguda em vez de ações crônicas em um curto intervalo. O estudo de Mokhtari et al usou a mesma abordagem sem titulação. Múltiplos estudos adicionais com dose semelhante e maior de memantina sem titulação estão resumidos na tabela abaixo.

Estudos publicados com dose mais alta de Memantina sem titulação:

Desenho do estudo População Indicação Dose(s) Duração Eventos adversos Mokhtari, 2018 RCT TCE moderado Recuperação neurológica 30mg PO BID (sem titulação) 7 dias Nenhum relatado (PA, temperatura, 02sat, soro Na, soro glu semelhante entre os grupos) Bisaga, 2001 RCT Dependência de opioides Dependência física de opioides 60mg PO antes do desafio com naloxona Dose única Nenhuma (BP, HR, 02 sat similar. Sintomas de abstinência melhorados após a administração de naloxona) Swerdlow, 2009 RCT Voluntários normais submetidos a inibição pré-pulso e teste de sobressalto n/a 20 ou 30mg Dose única Tontura a 30mg (sem efeito de sonolência, mal-estar, medidas autonômicas) Hart, 2002 RCT Voluntários saudáveis ​​Discriminação de metanfatamina dosagem 40 mg Dose única Nenhum, menos irritabilidade com memantina Collins, 2007 RCT Usuários de cocaína Pré-tratamento com cocaína 60 mg Dose única Aumento dos efeitos relatados de "ansiedade" e "estimulação" durante o uso subsequente de cocaína Handforth, 2010 Estudo piloto de braço único Adultos com tremor Redução de tremores Até 40 mg /dia 16 semanas Tontura, HA, mal-estar, perda de consciência, sonolência, ganho de peso, falta de energia, desequilíbrio, piora do tremor Ferguson, 2007 Estudo aberto com dose flexível Transtorno depressivo maior Sintomas depressivos Até 40 mg/dia 10 semanas Sonolência, tontura , insônia Cekman, 2011 Relato de caso Overdose não intencional 2000 mg Dose única Sonolência e coma. Taquicardia, hipertensão, alcalose respiratória, convulsão.

Tratado com plasmaférese e DC domiciliar sem sequelas

3.1.3. Alocação de tratamento e randomização Este é um estudo duplo-cego randomizado aninhado dentro do estudo observacional, uma vez que o SD é detectado, os indivíduos que consentem serão randomizados para um estudo piloto cego aninhado do efeito de um curso de 7 dias de memantina 10 mg BID comparado a um placebo idêntico tanto no ECoG quanto nos resultados clínicos. O farmacêutico da pesquisa será o único participante não cego, a menos que surja alguma preocupação de segurança. Todos os outros funcionários relacionados ao estudo, prestadores de cuidados hospitalares e o paciente permanecerão cegos.