Terjedő depolarizáció megcélzása krónikus szubdurális hematoma műtét (TASD) után (TASD)

1. Célok 1.1. Az SD és a rohamok kockázati tényezőinek felmérése 1.2. Hasonlítsa össze a klinikai eredményeket az SD-ben szenvedő és a nem betegek között 1.3. Szerezzen előzetes adatokat a Memantine biztonságosságáról és hatásosságáról az SD 1.4-es betegeknél. Az SD és a neurológiai hiányosságok korai időbeli kapcsolatának felmérése 1.5. Hasonlítsa össze a klinikai eredményeket a görcsrohamban szenvedő és görcs nélküli alanyok között

2. Háttér

   A krónikus szubdurális hematoma (cSDH) a traumás agysérülés (TBI) egyedülálló fenotípusa, amely szinte kizárólag idős betegeknél fordul elő. A becslések szerint 2030-ra a krónikus szubdurális hematoma (cSDH) lesz az idegsebészek által kezelt leggyakoribb betegség (1). A sebészi evakuálás a kezelés alappillére, és bár a betegek többsége egyenes úton gyógyul, a betegek akár 50%-ánál posztoperatív neurológiai rendellenességek vagy gyógyulási zavarok alakulnak ki (2, 3). Bár ezen események némelyike ​​összefügghet görcsrohamokkal vagy más anyagcsere-elváltozásokkal (3), a közelmúltban kimutattuk, hogy a depolarizáció terjedése (SD) a betegek legalább 15%-ánál egyértelműen kimutatható a műtéti evakuálás után, és szorosan összefügg a posztoperatív neurológiai hiányosságokkal (4). ). Az NMDA-R antagonisták ígéretes kezelést jelentenek az SD gátlására, és elvégeztük az első prospektív vizsgálatot, amely az SD ketaminnal történő dózisfüggő gátlását demonstrálta (5). Továbbá egy nemrégiben végzett randomizált, kontrollált vizsgálat kimutatta a memantin (egy rokon NMDA-R antagonista) hatékonyságát a mérsékelt traumás agysérülés utáni neurológiai felépülésben (6). Nem ismert, hogy a posztoperatív neurológiai deficit és az azt követő károsodott felépülés SD-függő mechanizmussal magyarázható-e. Hatékony célzott terápiák kidolgozása érdekében kritikus szükség van ennek a mechanikus kapcsolatnak az SD-vel és a cSDH evakuálás utáni neurológiai felépüléssel való értékelésére.

   Hosszú távú célunk az, hogy hatékony SD célzott terápiákat fejlesszünk ki a cSDH evakuálás és más neurológiai sérülések utáni felépülés javítására. A projekt átfogó célja, amely a hosszú távú cél eléréséhez szükséges következő lépés, az SD és a klinikai eredmények közötti általános kapcsolat felmérése. A központi hipotézis az, hogy az SD ok-okozati szerepet játszik a posztoperatív neurológiai deficitekben a cSDH evakuálása után, és ezért terápiás célpont lehet. Ezt a hipotézist számos kulcsfontosságú előzetes adat alapján fogalmaztuk meg: 1) Kimutattuk, hogy az SD a cSDH evakuálása után következik be, és szorosan összefügg a posztoperatív neurológiai deficitekkel. 2) Prospektív módon kimutattuk, hogy az NMDA-R antagonizmus stratégiája képes gátolni az SD-t agysérülés után. A javasolt kutatás indoklása az, hogy az SD-hez kapcsolódó időbeli és hosszú távú klinikai eredményeket jobban meg kell határozni. Ezen túlmenően ahhoz, hogy végül véletlenszerűen lehessen elvégezni a hatékonysági vizsgálatot, kísérleti adatokra van szükség a megvalósíthatóság, valamint a megfelelő eredménymérések és időzítés értékeléséhez.

3. Tanulmánytervezés 3.1. Megfigyelési vizsgálat beágyazott randomizált, kontrollált vizsgálattal 3.1.1. Minden krónikus vagy szubakut szubdurális hematóma miatt műtéten átesett alanyt szűrni fognak a részvétel érdekében. A szubdurális hematóma természetének meghatározása a szubdurális térben membránokkal vagy anélkül, és <50% akut komponenssel vagy anélkül, a folyadék hipo- vagy izo-attenuációjának jellegzetes radiográfiai CT-je alapján történik. Egy 1x6-os rögzítő elektródát helyeznek el a klinikai megfigyeléshez a műtét idején, és a műtét után 1-2 napig a helyén hagyják. Ez lehetővé teszi a terjedő depolarizációk és rohamok rögzítését. A görcsrohamokat a klinikailag indokoltnak megfelelően kezelik, és további potenciális előnyökkel járnak ezeknek az alanyoknak. Az alanyokat kezdetben egy megfigyeléses vizsgálatba vonják be, amelynek középpontjában az SD és a rossz eredmények kockázati tényezőinek azonosítása áll. Ha SD-t észlelnek, a beleegyező alanyokat véletlenszerűen besorolják egy beágyazott vak kísérleti vizsgálatba, amely egy 10 mg-os Memantine 7 napos kúrájának az azonos placebóhoz viszonyított hatását vizsgálja mind az EKoG-ra (elektrokortikográfia), mind a klinikai eredményekre. A standard klinikai ajánlásoknak megfelelően a betegek középső meningealis artéria embolizáción eshetnek át, de nem. Ezt a vizsgálatban való részvétel semmilyen módon nem befolyásolja.

3.1.2. Az adag kiválasztásának indoklása A memantin általában 5 mg-mal kezdődik, és a maximális napi 20 mg-os adagig titrálják. Ebben a vizsgálatban a Memantine vs Placebo csoportba randomizáljuk, napi kétszer 10 mg dózissal, titrálás nélkül. A titrálás hiánya az akut hatás követelményén alapul, nem pedig a rövid időn át tartó krónikus hatásokon. Mokhtari és munkatársai tanulmánya ugyanezt a megközelítést alkalmazta titrálás nélkül. Az alábbi táblázat összefoglalja a hasonló és magasabb dózisú memantinnal végzett több vizsgálatot, titrálás nélkül.

Megjelent tanulmányok magasabb dózisú memantinnal titrálás nélkül:

Vizsgálati terv Populáció indikációs dózis(ok) Időtartam Nemkívánatos események Mokhtari, 2018 RCT Mérsékelt TBI neurológiai felépülés 30 mg PO BID (titrálás nélkül) 7 nap Egyik sem jelentett (BP, temp, 02sat, szérum Na, Serum glu hasonló csoportok között) Bisaga, RCT 20 Opioid-függőség Fizikai opioid-függőség 60mg PO a naloxon-kihívás előtt Egyszeri adag Nincs (BP, HR, 02 sat hasonló. Javult az elvonási tünetek naloxon adminisztráció után) Swerdlow, 2009 RCT Normál önkéntesek, akik prepulzusgátláson és megdöbbentő teszten estek át, n/a 20 vagy 30 mg Egyszeri dózis Szédülés 30 mg-nál (nincs hatása az álmosságnak, émelygésnek, autonóm intézkedéseknek) Hart, RCTcrmination of Health0ham20ham20 adagolás 40 mg Egyszeri adag Nincs, kevesebb ingerlékenység memantinnal Collins, 2007 RCT Kokainhasználók Kokain előkezelés 60 mg Egyszeri adag Fokozott „szorongó” és „stimulált” hatások a későbbi kokainhasználat során Handforth, 2010 Egykaros csökkentés kísérleti kísérlettel Tremor 40m Adult /nap 16 hét Szédülés, HA, rossz közérzet, eszméletvesztés, aluszékonyság, súlygyarapodás, rossz energia, egyensúlyhiány, rosszabb remegés Ferguson, 2007 Nyílt vizsgálat rugalmas dózissal Major depresszív zavar Depressziós tünetek Akár 40mg/nap 10 hét Álmosság, szédülés , álmatlanság Cekman, 2011 Esetismertetés Túladagolás Nem szándékos 2000mg Egyszeri adag Álmosság és kóma. Tachycardia, magas vérnyomás, légúti alkalózis, görcsroham.

Plazmaferézissel és egyenáramú otthoni kezeléssel, következmények nélkül

3.1.3. A kezelés és a véletlenszerű besorolás elosztása Ez egy beágyazott véletlenszerű kettős vak vizsgálat a megfigyeléses vizsgálaton belül, miután az SD-t észlelték, a beleegyező alanyokat véletlenszerűen besorolják egy beágyazott vak kísérleti vizsgálatba, amely egy 7 napos, napi kétszer 10 mg memantin kúra hatását vizsgálja. azonos placebóval az EKG és a klinikai eredmények tekintetében. A kutató gyógyszerész lesz az egyetlen nem vak résztvevő, hacsak nem merülnek fel biztonsági aggályok. A tanulmányokkal kapcsolatos többi személyzet, a kórházi ápolók és a beteg vak marad.