慢性硬膜下血肿手术 (TASD) 后靶向扩散去极化 (TASD)

1. 目标 1.1。 评估 SD 和癫痫发作的危险因素 1.2。 比较有 SD 和没有 1.3 患者的临床结果。 获得关于美金刚在 SD 1.4 受试者中安全性和有效性的初步数据。 评估 SD 和神经缺陷之间的早期时间关系 1.5。 比较有癫痫发作和没有癫痫发作的受试者的临床结果

2. 背景

   慢性硬膜下血肿 (cSDH) 代表了一种独特的外伤性脑损伤 (TBI) 表型，几乎只发生在老年患者身上。 据估计，到 2030 年，慢性硬膜下血肿 (cSDH) 将成为神经外科医生治疗的最常见病症 (1)。 手术清空是主要的治疗方法，虽然大多数患者可以通过简单的疗程恢复，但高达 50% 的患者会出现术后神经功能缺损或恢复受损 (2, 3)。 虽然其中一些事件可能与癫痫发作或其他代谢变化有关 (3)，但我们最近证明，扩散去极化 (SD) 在至少 15% 的手术清空后患者中得到明确证实，并且与术后神经功能缺损密切相关 (4 ). NMDA-R 拮抗剂是抑制 SD 的一种很有前途的治疗方法，我们进行了第一项前瞻性研究，证明氯胺酮对 SD 的剂量依赖性抑制 (5)。 此外，最近的一项随机对照试验证明了美金刚（一种相关的 NMDA-R 拮抗剂）在中度创伤性脑损伤后的神经恢复中的功效 (6)。 尚不清楚术后神经功能缺损和随后的恢复受损是否可以用 SD 依赖机制来解释。 迫切需要评估这种与 SD 和 cSDH 撤离后神经恢复的机制联系，以便开发有效的靶向治疗。

   我们的长期目标是开发有效的 SD 靶向疗法，以改善 cSDH 清除和其他神经损伤后的恢复。 该项目的总体目标是评估 SD 与临床结果之间的整体关系，这是实现这一长期目标的必要下一步。 中心假设是 SD 在 cSDH 清除后的术后神经功能缺陷中起因果作用，因此可能成为治疗目标。 这一假设是根据几个关键的初步数据制定的：1）我们已经证明 SD 发生在 cSDH 撤离后，并且与术后神经功能缺损密切相关。 2) 我们前瞻性地证明了 NMDA-R 拮抗策略可以抑制脑损伤后的 SD。 拟议研究的基本原理是必须更好地定义与 SD 相关的时间和长期临床结果。 此外，为了最终进行随机试验以提高疗效，需要试点数据来评估可行性和适当的结果措施和时间安排。

3. 研究设计 3.1。 嵌套随机对照试验的观察性研究 3.1.1。 将筛选所有接受慢性或亚急性硬膜下血肿手术的受试者。 硬膜下血肿性质的确定将基于硬膜下腔内液体低密度或等密度的特征性 X 光 CT 表现，有或没有膜，有或没有 <50% 的急性成分。 手术时将放置一个 1x6 记录电极用于临床监测，并在手术后放置 1-2 天。 这将允许记录传播的去极化和癫痫发作。 癫痫发作将按临床指示进行治疗，并为这些受试者提供额外的潜在益处。 受试者最初将参加一项观察性研究，重点是确定 SD 和不良结果的风险因素。 如果检测到 SD，同意的受试者将被随机分配到一项巢式盲法试验，该试验比较了 7 天疗程的美金刚 10 mg 与相同安慰剂对 ECoG（皮质脑电图）和临床结果的影响。 根据标准临床建议，患者可能会或可能不会接受脑膜中动脉栓塞术。 这不会因以任何方式参与研究而受到影响。

3.1.2. 剂量选择基本原理 美金刚通常从 5 mg 开始，逐渐增加至每天 20 mg 的最大剂量。 在此试验中，我们将随机分配至美金刚与安慰剂组，剂量为 10 mg BID，无需滴定。 缺乏滴定是基于对急性作用的要求，而不是短时间间隔内的慢性作用。 Mokhtari 等人的研究使用了相同的方法，但没有滴定。 下表总结了多项使用类似和更高剂量美金刚但未滴定的其他研究。

未滴定的较高剂量美金刚的已发表研究：

研究设计 人群适应症 剂量 持续时间 不良事件 Mokhtari，2018 RCT 中度 TBI 神经恢复 30mg PO BID（无滴定）7 天 未报告（血压、温度、02sat、血清 Na、血清 glu 组间相似） Bisaga，2001 RCT阿片类药物依赖性 阿片类药物身体依赖性 纳洛酮激发前 60mg PO 单剂量 无（血压、心率、02 坐相似。 纳洛酮给药后戒断症状改善） Swerdlow，2009 RCT 正常志愿者接受前脉冲抑制和惊吓测试 n/a 20 或 30mg 单剂量 30mg 时头晕（对嗜睡、恶心、自主神经措施无影响） Hart，2002 RCT 健康志愿者 甲基苯丙胺的歧视剂量 40 毫克 单剂量 无，对美金刚胺的刺激性降低 Collins，2007 RCT 可卡因使用者 可卡因预处理 60 毫克 单剂量 在随后的可卡因使用期间增加“焦虑”和“刺激”的报告效果 Handforth，2010 单臂试点试验 有震颤的成人 震颤减少 高达 40 毫克/天 16 周 头晕、HA、不适、意识丧失、嗜睡、体重增加、精力不足、失衡、震颤加剧 Ferguson，2007 年开放标签研究，灵活剂量 重度抑郁症 抑郁症状 高达 40 毫克/天 10 周 嗜睡、头晕, 失眠 Cekman, 2011 病例报告 意外服用过量 2000mg 单剂量 嗜睡和昏迷。 心动过速、高血压、呼吸性碱中毒、癫痫发作。

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3.1.3. 治疗分配和随机化 这是观察性研究中的嵌套随机双盲研究，一旦检测到 SD，同意的受试者将被随机分配到嵌套盲法试验中，比较 7 天疗程的美金刚 10 mg BID 的效果与 ECoG 和临床结果相同的安慰剂。 除非出现任何安全问题，否则研究药剂师将是唯一的非盲参与者。 所有其他与研究相关的人员、医院护理人员和患者将保持盲态。