만성 경막하 혈종 수술(TASD) 후 확산 탈분극 표적화 (TASD)

1. 목표 1.1. SD 및 발작의 위험 요소 평가 1.2. SD가 있는 환자와 없는 환자의 임상 결과를 비교합니다. 1.3. SD 1.4 대상자에서 메만틴의 안전성 및 효능에 대한 예비 데이터를 얻습니다. SD와 신경학적 결손 사이의 초기 시간 관계 평가 1.5. 발작이 있는 피험자와 발작이 없는 피험자 간의 임상 결과 비교

2. 배경

   만성 경막하 혈종(cSDH)은 노인 환자에서 거의 독점적으로 발생하는 외상성 뇌 손상(TBI)의 독특한 표현형을 나타냅니다. 만성 경막하혈종(cSDH)은 2030년까지 신경외과 의사가 치료하는 가장 흔한 질환이 될 것으로 추정됩니다(1). 외과적 후송이 치료의 중심이며 대부분의 환자가 간단한 과정으로 회복되지만 최대 50%의 환자에서 수술 후 신경학적 결손 또는 회복 장애가 발생합니다(2, 3). 이러한 사건 중 일부는 발작 또는 기타 대사 변화와 관련이 있을 수 있지만(3), 우리는 최근 탈분극 확산(SD)이 외과적 후송 후 환자의 최소 15%에서 확실하게 입증되었으며 수술 후 신경학적 결손과 밀접하게 관련되어 있음을 입증했습니다(4 ). NMDA-R 길항제는 SD 억제를 위한 유망한 치료법이며, 우리는 케타민(5)으로 SD의 용량 의존적 억제를 입증하는 첫 번째 전향적 연구를 수행했습니다. 또한, 최근의 무작위 통제 시험에서는 중간 정도의 외상성 뇌 손상 후 신경학적 회복에서 메만틴(관련 NMDA-R 길항제)의 효능을 입증했습니다(6). 알려지지 않은 것은 수술 후 신경학적 결손과 그에 따른 손상된 회복이 SD 종속 메커니즘에 의해 설명되는지 여부입니다. 효과적인 표적 치료법을 개발하기 위해서는 cSDH 대피 후 SD 및 신경학적 회복과의 이러한 기계적 연결을 평가할 필요가 있습니다.

   우리의 장기 목표는 cSDH 대피 및 기타 신경학적 부상 후 회복을 개선하기 위한 효과적인 SD 표적 치료법을 개발하는 것입니다. 이 장기 목표를 달성하기 위해 필요한 다음 단계인 이 프로젝트의 전반적인 목표는 SD와 임상 결과 간의 전반적인 관계를 평가하는 것입니다. 중심 가설은 SD가 cSDH 배출 후 수술 후 신경학적 결손에 인과적 역할을 하므로 치료 표적이 될 수 있다는 것입니다. 이 가설은 예비 데이터의 몇 가지 주요 부분을 기반으로 공식화되었습니다. 1) 우리는 SD가 cSDH 배출 후 발생하고 수술 후 신경학적 결손과 밀접한 관련이 있음을 입증했습니다. 2) 우리는 NMDA-R 길항 전략이 뇌 손상 후 SD를 억제할 수 있음을 전향적으로 입증했습니다. 제안된 연구의 기초가 되는 이론적 근거는 SD와 관련된 시간적 및 장기적 임상 결과가 더 잘 정의되어야 한다는 것입니다. 또한 궁극적으로 효능에 대한 무작위 시험을 수행하기 위해서는 타당성과 적절한 결과 측정 및 시기를 평가하기 위한 파일럿 데이터가 필요합니다.

3. 연구 설계 3.1. 내포된 무작위 대조 시험을 통한 관찰 연구 3.1.1. 만성 또는 아급성 경막하 혈종에 대한 수술을 받는 모든 피험자는 참여를 위해 선별될 것입니다. 경막하 혈종의 특성에 대한 결정은 막이 있거나 없거나, 급성 성분이 50% 미만이거나 없는 경막하 공간에서 체액의 저감 또는 등방성 감쇠의 특징적인 방사선 CT 소견을 기반으로 합니다. 수술 시 임상 모니터링을 위해 1x6 기록 전극을 배치하고 수술 후 1~2일 동안 그대로 둡니다. 이렇게 하면 확산되는 탈분극과 발작을 기록할 수 있습니다. 발작은 임상적으로 지시된 대로 치료되며 이러한 피험자에게 추가적인 잠재적 이점을 제공합니다. 피험자는 처음에 SD 및 불량한 결과에 대한 위험 요소를 식별하는 데 초점을 맞춘 관찰 연구에 등록됩니다. SD가 검출되면 동의한 피험자는 ECoG(전기피질측정법) 및 임상 결과 모두에서 동일한 위약과 비교하여 7일 과정의 메만틴 10mg의 효과에 대한 중첩된 맹검 파일럿 시험에 무작위 배정됩니다. 환자는 표준 임상 권장 사항에 따라 중간 수막 동맥 색전술을 받을 수도 있고 받지 않을 수도 있습니다. 이것은 어떤 식으로든 연구 참여에 영향을 받지 않습니다.

3.1.2. 용량 선택 근거 Memantine은 보통 5mg에서 시작하여 하루 최대 용량 20mg까지 적정합니다. 이 시험에서 우리는 적정 없이 10mg BID의 용량으로 Memantine 대 위약으로 무작위화할 것입니다. 적정의 부족은 짧은 간격에 걸친 만성 조치보다는 급성 조치에 대한 요구 사항을 기반으로 합니다. Mokhtari 등의 연구에서는 적정 없이 동일한 접근 방식을 사용했습니다. 적정 없이 유사하고 더 높은 용량의 메만틴을 사용한 여러 추가 연구가 아래 표에 요약되어 있습니다.

적정 없이 더 높은 용량의 메만틴을 사용하여 발표된 연구:

연구 설계 모집단 적응증 용량 기간 부작용 Mokhtari, 2018 RCT 중등도 TBI 신경학적 회복 30mg PO BID(적정 없음) 7일 보고되지 않음(BP, 온도, 02sat, 혈청 Na, 그룹 간에 유사한 혈청 글루) Bisaga, 2001 RCT 오피오이드 의존성 오피오이드 물리적 의존성 날록손 챌린지 전 60mg PO 단일 용량 없음(BP, HR, 02 sat similar. 날록손 투여 후 금단 증상 개선) Swerdlow, 2009 RCT 전맥박 억제 및 놀람 검사를 받는 정상 지원자 n/a 20 또는 30mg 단일 용량 30mg에서 어지러움(졸음, 메스꺼움, 자율신경 측정 효과 없음) Hart, 2002 RCT 건강한 지원자 메탐파타민의 차별 투약 40mg 단일 용량 없음, memantine Collins로 과민성 감소, 2007 RCT 코카인 사용자 코카인 전처리 60mg 단일 용량 후속 코카인 사용 중 보고된 "불안" 및 "자극" 효과 증가 Handforth, 2010 단일 팔 파일럿 시험 떨림이 있는 성인 떨림 감소 최대 40mg /일 16주 현기증, HA, 권태감, 의식 상실, 기면, 체중 증가, 기력 저하, 불균형, 떨림 악화 Ferguson, 2007 가변 용량을 사용한 공개 라벨 연구 주요 우울 장애 우울 증상 최대 40mg/일 10주 기면, 현기증 , 불면증 Cekman, 2011 사례 보고서 과다 복용 의도하지 않은 2000mg 단일 복용량 졸음 및 혼수 상태. 빈맥, 고혈압, 호흡성 알칼리증, 발작.

후유증 없이 혈장교환술 및 DC 홈으로 치료

3.1.3. 치료 할당 및 무작위화 이것은 관찰 연구 내의 내포된 무작위 이중 맹검 연구입니다. SD가 검출되면 동의한 피험자는 메만틴 10mg BID의 7일 과정 효과에 대한 중첩 맹검 예비 시험에 무작위 배정됩니다. ECoG 및 임상 결과 모두에 대해 동일한 위약에. 연구 약사는 안전 문제가 발생하지 않는 한 맹검되지 않은 유일한 참가자가 될 것입니다. 다른 모든 연구 관련 인력, 병원 간병인 및 환자는 맹검 상태로 유지됩니다.