Celowanie w rozprzestrzenianie się depolaryzacji po operacji przewlekłego krwiaka podtwardówkowego (TASD) (TASD)

1. Cele 1.1. Ocena czynników ryzyka SD i drgawek 1.2. Porównaj wyniki kliniczne pomiędzy pacjentami z SD i bez 1.3. Uzyskać wstępne dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności memantyny u pacjentów z SD 1.4. Ocena wczesnej zależności czasowej między SD a deficytami neurologicznymi 1.5. Porównaj wyniki kliniczne pacjentów z napadami padaczkowymi i bez napadów padaczkowych

2. Tło

   Przewlekły krwiak podtwardówkowy (cSDH) reprezentuje unikalny fenotyp urazowego uszkodzenia mózgu (TBI), występujący prawie wyłącznie u pacjentów w podeszłym wieku. Szacuje się, że do 2030 r. przewlekły krwiak podtwardówkowy (cSDH) stanie się najczęstszym schorzeniem leczonym przez neurochirurgów(1). Ewakuacja chirurgiczna jest podstawą leczenia i chociaż większość pacjentów wraca do zdrowia po prostym przebiegu, do 50% pacjentów rozwija pooperacyjne deficyty neurologiczne lub upośledzoną regenerację (2, 3). Chociaż niektóre z tych zdarzeń mogą być związane z napadami padaczkowymi lub innymi zmianami metabolicznymi(3), niedawno wykazaliśmy, że rozprzestrzeniająca się depolaryzacja (SD) jest definitywnie wykazana u co najmniej 15% pacjentów po ewakuacji chirurgicznej i jest ściśle związana z pooperacyjnymi deficytami neurologicznymi(4 ). Antagoniści NMDA-R są obiecującym lekiem hamującym SD i przeprowadziliśmy pierwsze prospektywne badanie wykazujące zależne od dawki hamowanie SD za pomocą ketaminy(5). Co więcej, niedawne randomizowane kontrolowane badanie wykazało skuteczność memantyny (pokrewnego antagonisty NMDA-R) w leczeniu neurologicznym po umiarkowanym urazowym uszkodzeniu mózgu (6). Nie wiadomo, czy pooperacyjne deficyty neurologiczne i późniejszy upośledzony powrót do zdrowia można wytłumaczyć mechanizmem zależnym od SD. Istnieje krytyczna potrzeba oceny tego mechanistycznego związku z SD i powrotem do zdrowia neurologicznego po ewakuacji cSDH w celu opracowania skutecznych terapii celowanych.

   Naszym długoterminowym celem jest opracowanie skutecznych terapii ukierunkowanych na SD w celu poprawy powrotu do zdrowia po ewakuacji cSDH i innych urazach neurologicznych. Ogólnym celem tego projektu, który jest niezbędnym kolejnym krokiem w kierunku osiągnięcia tego długoterminowego celu, jest ocena ogólnego związku między SD a wynikami klinicznymi. Główną hipotezą jest to, że SD odgrywa rolę przyczynową w pooperacyjnych deficytach neurologicznych po ewakuacji cSDH i dlatego może być celem terapeutycznym. Hipoteza ta została sformułowana na podstawie kilku kluczowych danych wstępnych: 1) Wykazaliśmy, że SD występuje po ewakuacji cSDH i jest ściśle związana z pooperacyjnymi deficytami neurologicznymi. 2) Wykazaliśmy prospektywnie, że strategia antagonizmu NMDA-R może hamować SD po urazie mózgu. Uzasadnienie leżące u podstaw proponowanych badań jest takie, że czasowe i długoterminowe wyniki kliniczne, które odnoszą się do SD, muszą być lepiej zdefiniowane. Ponadto, aby ostatecznie przeprowadzić randomizowane badanie skuteczności, potrzebne są dane pilotażowe do oceny wykonalności oraz odpowiednich miar wyników i harmonogramu.

3. Projekt badania 3.1. Badanie obserwacyjne z zagnieżdżoną randomizowaną próbą kontrolną 3.1.1. Wszyscy pacjenci poddawani operacji z powodu przewlekłego lub podostrego krwiaka podtwardówkowego zostaną poddani badaniu przesiewowemu pod kątem udziału. Określenie charakteru krwiaka podtwardówkowego będzie oparte na charakterystycznym obrazie radiograficznym CT hipo lub izo-osłabienia płynu w przestrzeni podtwardówkowej z lub bez błon oraz z lub bez <50% ostrej składowej. Elektroda rejestrująca 1x6 zostanie umieszczona w celu monitorowania klinicznego w czasie operacji i pozostawiona na miejscu przez 1-2 dni po operacji. Pozwoli to na rejestrację rozprzestrzeniania się depolaryzacji i drgawek. Napady padaczkowe będą traktowane zgodnie ze wskazaniami klinicznymi i zapewnią tym pacjentom dodatkowe potencjalne korzyści. Pacjenci zostaną początkowo włączeni do badania obserwacyjnego skupionego na identyfikacji czynników ryzyka SD i słabych wyników. W przypadku wykrycia SD osoby, które wyrażą zgodę, zostaną losowo przydzielone do zagnieżdżonego badania pilotażowego z ślepą próbą, oceniającego wpływ 7-dniowej kuracji memantyną w dawce 10 mg w porównaniu z identycznym placebo zarówno na ECoG (elektrokortykografia), jak i wyniki kliniczne. Pacjenci mogą, ale nie muszą, być poddawani embolizacji tętnicy oponowej środkowej zgodnie ze standardowymi zaleceniami klinicznymi. Udział w badaniu nie wpłynie na to w żaden sposób.

3.1.2. Uzasadnienie wyboru dawki Memantyna zwykle zaczyna się od 5 mg i stopniowo zwiększa się do maksymalnej dawki 20 mg na dobę. W tym badaniu losowo przydzielimy grupę do grupy Memantyna vs. placebo z dawką 10 mg dwa razy na dobę bez miareczkowania. Brak miareczkowania opiera się na wymogu działania ostrego, a nie przewlekłego w krótkim odstępie czasu. W badaniu przeprowadzonym przez Mokhtari i wsp. zastosowano to samo podejście bez miareczkowania. W poniższej tabeli podsumowano wiele dodatkowych badań z zastosowaniem podobnych i większych dawek memantyny bez dostosowywania dawki.

Opublikowane badania z większą dawką memantyny bez miareczkowania:

Projekt badania Populacja Wskazanie Dawka(i) Czas trwania Zdarzenia niepożądane Mokhtari, 2018 RCT Umiarkowane TBI Odnowa neurologiczna 30 mg PO BID (bez miareczkowania) 7 dni Nie zgłoszono (BP, temperatura, 02sat, surowica Na, glu w surowicy podobne między grupami) Bisaga, 2001 RCT Uzależnienie od opioidów Fizyczne uzależnienie od opioidów 60 mg PO przed prowokacją naloksonem Pojedyncza dawka Brak (BP, HR, 02 sa podobne. Poprawa objawów odstawiennych po podaniu naloksonu) Swerdlow, 2009 RCT Zwykli ochotnicy poddawani hamowaniu impulsu wstępnego i testom przestrachu nie dotyczy 20 lub 30 mg Pojedyncza dawka Zawroty głowy po 30 mg (brak efektu senności, mdłości, działań autonomicznych) Hart, 2002 RCT Zdrowi ochotnicy Dyskryminacja metamfataminy dawkowanie 40 mg Pojedyncza dawka Brak, mniejsza drażliwość po zastosowaniu memantyny Collins, 2007 RCT Osoby używające kokainy Wstępne leczenie kokainą 60 mg Pojedyncza dawka Zwiększone zgłaszane efekty „niespokojne” i „pobudzone” podczas późniejszego używania kokainy Handforth, 2010 Jednoramienne badanie pilotażowe Dorośli z drżeniem Redukcja drżenia Do 40 mg /dzień 16 tyg. Zawroty głowy, HA, złe samopoczucie, utrata przytomności, senność, przyrost masy ciała, słaba energia, brak równowagi, gorsze drżenie Ferguson, 2007 Badanie otwarte ze zmienną dawką Duże zaburzenie depresyjne Objawy depresyjne Do 40 mg/dzień 10 tygodni Senność, zawroty głowy , bezsenność Cekman, 2011 Opis przypadku Przedawkowanie Niezamierzone 2000mg Jednorazowa dawka Senność i śpiączka. Tachykardia, nadciśnienie tętnicze, zasadowica oddechowa, drgawki.

Leczony plazmaferezą i DC w domu bez następstw

3.1.3. Przydział leczenia i randomizacja Jest to zagnieżdżone randomizowane badanie z podwójnie ślepą próbą w ramach badania obserwacyjnego. Po wykryciu odchylenia standardowego osoby, które wyrażą zgodę, zostaną losowo przydzielone do zagnieżdżonego badania pilotażowego z ślepą próbą, oceniającego wpływ 7-dniowej kuracji memantyną w dawce 10 mg dwa razy na dobę w porównaniu identycznym placebo zarówno pod względem ECoG, jak i wyników klinicznych. Farmaceuta prowadzący badanie będzie jedynym niezaślepionym uczestnikiem, chyba że pojawią się jakiekolwiek obawy dotyczące bezpieczeństwa. Cały pozostały personel związany z badaniem, opiekunowie szpitalni i pacjent pozostaną zaślepieni.