Gericht op verspreiding van depolarisatie na chronische subdurale hematoomchirurgie (TASD) (TASD)

1. Doelstellingen 1.1. Beoordeel risicofactoren voor SD en epileptische aanvallen 1.2. Vergelijk klinische resultaten tussen patiënten met en zonder SD 1.3. Verkrijg voorlopige gegevens over de veiligheid en werkzaamheid van Memantine bij proefpersonen met SD 1.4. Beoordeel vroege temporele relatie tussen SD en neurologische gebreken 1.5. Vergelijk de klinische uitkomsten tussen proefpersonen met en zonder epileptische aanvallen

2. Achtergrond

   Chronisch subduraal hematoom (cSDH) vertegenwoordigt een uniek fenotype van traumatisch hersenletsel (TBI) dat bijna uitsluitend voorkomt bij oudere patiënten. Naar schatting wordt chronisch subduraal hematoom (cSDH) tegen 2030 de meest voorkomende aandoening die door neurochirurgen wordt behandeld(1). Chirurgische evacuatie is de steunpilaar van de behandeling, en hoewel de meeste patiënten herstellen met een eenvoudig beloop, ontwikkelt tot 50% van de patiënten postoperatieve neurologische gebreken of een verminderd herstel (2, 3). Hoewel sommige van deze gebeurtenissen verband kunnen houden met epileptische aanvallen of andere metabole veranderingen(3), hebben we onlangs aangetoond dat zich verspreidende depolarisatie (SD) definitief wordt aangetoond bij ten minste 15% van de patiënten na chirurgische evacuatie en nauw verband houden met postoperatieve neurologische tekorten(4 ). NMDA-R-antagonisten zijn een veelbelovende behandeling voor het remmen van SD, en we hebben de eerste prospectieve studie uitgevoerd die dosisafhankelijke remming van SD met ketamine aantoonde(5). Verder toonde een recente gerandomiseerde gecontroleerde studie de werkzaamheid aan van memantine (een verwante NMDA-R-antagonist) bij neurologisch herstel na matig traumatisch hersenletsel (6). Wat niet bekend is, is of postoperatieve neurologische tekorten en daaropvolgend verminderd herstel worden verklaard door een SD-afhankelijk mechanisme. Er is een kritieke behoefte om deze mechanistische link met SD en neurologisch herstel na cSDH-evacuatie te beoordelen om effectieve gerichte therapieën te ontwikkelen.

   Ons langetermijndoel is het ontwikkelen van effectieve op SD gerichte therapieën om het herstel na cSDH-evacuatie en ander neurologisch letsel te verbeteren. De algemene doelstelling van dit project, dat de noodzakelijke volgende stap is in de richting van het bereiken van dit langetermijndoel, is het beoordelen van de algehele relatie tussen SD en klinische uitkomsten. De centrale hypothese is dat SD een oorzakelijke rol speelt bij postoperatieve neurologische uitval na cSDH-evacuatie en daarom een ​​therapeutisch doelwit zou kunnen zijn. Deze hypothese is geformuleerd op basis van verschillende belangrijke voorlopige gegevens: 1) We hebben aangetoond dat SD optreedt na cSDH-evacuatie en nauw verband houdt met postoperatieve neurologische gebreken. 2) We hebben prospectief aangetoond dat een strategie van NMDA-R-antagonisme SD na hersenletsel kan remmen. De grondgedachte die ten grondslag ligt aan het voorgestelde onderzoek is dat de temporele en lange termijn klinische resultaten, zoals ze betrekking hebben op SD, beter moeten worden gedefinieerd. Verder zijn, om uiteindelijk een gerandomiseerde studie voor werkzaamheid uit te voeren, pilootgegevens nodig om de haalbaarheid en geschikte uitkomstmaten en timing te beoordelen.

3. Studieopzet 3.1. Observationeel onderzoek met geneste gerandomiseerde gecontroleerde trial 3.1.1. Alle proefpersonen die een operatie ondergaan voor chronisch of subacuut subduraal hematoom zullen worden gescreend op deelname. De bepaling van de aard van het subdurale hematoom zal gebaseerd zijn op de kenmerkende radiografische CT-verschijning van hypo- of iso-verzwakking van vloeistof in de subdurale ruimte met of zonder membranen en met of zonder <50% acute component. Een 1x6 opname-elektrode wordt geplaatst voor klinische monitoring op het moment van de operatie en blijft 1-2 dagen na de operatie op zijn plaats. Hierdoor kunnen zich uitbreidende depolarisaties en toevallen worden geregistreerd. Aanvallen zullen worden behandeld zoals klinisch geïndiceerd en bieden extra potentieel voordeel voor deze proefpersonen. Onderwerpen zullen in eerste instantie worden ingeschreven in een observationele studie gericht op het identificeren van risicofactoren voor SD en slechte resultaten. Als SD wordt gedetecteerd, zullen proefpersonen die ermee instemmen, worden gerandomiseerd naar een geneste geblindeerde pilootstudie van het effect van een 7-daagse kuur met Memantine 10 mg in vergelijking met identieke placebo op zowel ECoG (elektrocorticografie) als klinische resultaten. Patiënten kunnen al dan niet embolisatie van de middenmeningeale arterie ondergaan volgens de standaard klinische aanbeveling. Dit wordt op geen enkele manier beïnvloed door deelname aan het onderzoek.

3.1.2. Dosisselectie Redenering Memantine begint gewoonlijk met 5 mg en wordt getitreerd tot een maximale dosis van 20 mg per dag. In deze studie zullen we randomiseren naar Memantine versus Placebo met een dosis van 10 mg tweemaal daags zonder titratie. Het ontbreken van titratie is gebaseerd op de behoefte aan acute actie in plaats van chronische acties gedurende een kort interval. De studie van Mokhtari et al gebruikte dezelfde benadering zonder titratie. Meerdere aanvullende onderzoeken met vergelijkbare en hogere doses Memantine zonder titratie zijn samengevat in onderstaande tabel.

Gepubliceerde onderzoeken met hogere dosis Memantine zonder titratie:

Onderzoeksopzet Populatie Indicatie Dosis(en) Duur Bijwerkingen Mokhtari, 2018 RCT Matig TBI Neurologisch herstel 30 mg PO BID (geen titratie) 7 dagen Niet gerapporteerd (BP, temp, 02sat, serum Na, Serum glu vergelijkbaar tussen groepen) Bisaga, 2001 RCT Opioïde-afhankelijkheid Opioïde fysieke afhankelijkheid 60 mg PO voorafgaand aan naloxonprovocatie Enkelvoudige dosis Geen (BP, HR, 02 sat vergelijkbaar. Verbeterde ontwenningsverschijnselen na toediening van naloxon) Swerdlow, 2009 RCT Normale vrijwilligers die prepulsremming en schriktesten ondergaan n.v.t. 20 of 30 mg Eenmalige dosis Duizeligheid bij 30 mg (geen effect van slaperigheid, misselijkheid, autonome maatregelen) Hart, 2002 RCT Gezonde vrijwilligers Discriminatie van methamphatamine dosering 40 mg Eenmalige dosis Geen, minder prikkelbaarheid met memantine Collins, 2007 RCT Cocaïnegebruikers Voorbehandeling met cocaïne 60 mg Eenmalige dosis Verhoogde "angstige" en "gestimuleerde" gemelde effecten tijdens daaropvolgend cocaïnegebruik Handforth, 2010 Eenarmige pilotproef Volwassenen met tremor Tremorvermindering Tot 40 mg /dag 16 wk Duizeligheid, HA, malaise, bewustzijnsverlies, slaperigheid, gewichtstoename, weinig energie, onbalans, erger tremor Ferguson, 2007 Open-label studie met flexibele dosis Depressieve stoornis Depressieve symptomen Tot 40 mg/dag 10 weken Somnolentie, duizeligheid , slapeloosheid Cekman, 2011 Casusrapport Overdosis Onbedoeld 2000 mg Eenmalige dosis Slaperigheid en coma. Tachycardie, hypertensie, respiratoire alkalose, toevallen.

Behandeld met plasmaferese en DC home zonder gevolgen

3.1.3. Toewijzing van behandeling en randomisatie Dit is een geneste gerandomiseerde dubbelblinde studie binnen de observationele studie. Zodra de SD is gedetecteerd, worden proefpersonen die ermee instemmen gerandomiseerd naar een geneste geblindeerde pilotstudie van het effect van een 7-daagse kuur met memantine 10 mg tweemaal daags vergeleken identieke placebo op zowel ECoG als klinische uitkomsten. De onderzoeksapotheker is de enige niet-geblindeerde deelnemer, tenzij er zich veiligheidsrisico's voordoen. Al het andere studiegerelateerde personeel, de zorgverleners in het ziekenhuis en de patiënt blijven geblindeerd.