Cibler la propagation de la dépolarisation après une chirurgie de l'hématome sous-dural chronique (TASD) (TASD)

1. Objectifs 1.1. Évaluer les facteurs de risque de DS et de convulsions 1.2. Comparer les résultats cliniques entre les patients avec SD et sans 1.3. Obtenir des données préliminaires sur l'innocuité et l'efficacité de la mémantine chez les sujets avec SD 1.4. Évaluer la relation temporelle précoce entre le DS et les déficits neurologiques 1.5. Comparer les résultats cliniques entre les sujets avec crises et sans

2. Arrière-plan

   L'hématome sous-dural chronique (cSDH) représente un phénotype unique de lésion cérébrale traumatique (TBI) survenant presque exclusivement chez les patients âgés. On estime que l'hématome sous-dural chronique (cSDH) deviendra la maladie la plus courante traitée par les neurochirurgiens d'ici 2030(1). L'évacuation chirurgicale est le pilier du traitement, et bien que la plupart des patients se rétablissent avec un parcours simple, jusqu'à 50% des patients développent des déficits neurologiques postopératoires ou une récupération altérée (2, 3). Bien que certains de ces événements puissent être liés à des convulsions ou à d'autres changements métaboliques(3), nous avons récemment démontré que la dépolarisation progressive (SD) est définitivement démontrée chez au moins 15 % des patients après une évacuation chirurgicale et est étroitement liée aux déficits neurologiques postopératoires(4 ). Les antagonistes NMDA-R sont un traitement prometteur pour inhiber la SD, et nous avons réalisé la première étude prospective démontrant l'inhibition dose-dépendante de la SD avec la kétamine (5). En outre, un récent essai contrôlé randomisé a démontré l'efficacité de la mémantine (un antagoniste apparenté du NMDA-R) dans la récupération neurologique après une lésion cérébrale traumatique modérée (6). Ce qui n'est pas connu, c'est si les déficits neurologiques postopératoires et la récupération altérée qui en résulte sont expliqués par un mécanisme dépendant de la DS. Il existe un besoin critique d'évaluer ce lien mécaniste avec la SD et la récupération neurologique après l'évacuation de la cSDH afin de développer des thérapies ciblées efficaces.

   Notre objectif à long terme est de développer des thérapies ciblées SD efficaces pour améliorer la récupération après l'évacuation de la cSDH et d'autres lésions neurologiques. L'objectif global de ce projet, qui est la prochaine étape nécessaire vers la réalisation de cet objectif à long terme, est d'évaluer la relation globale entre le DS et les résultats cliniques. L'hypothèse centrale est que le SD joue un rôle causal dans les déficits neurologiques postopératoires après évacuation de la cSDH et pourrait donc être une cible thérapeutique. Cette hypothèse a été formulée sur la base de plusieurs éléments clés de données préliminaires : 1) Nous avons démontré que le SD survient après l'évacuation de la cSDH et est étroitement lié aux déficits neurologiques postopératoires. 2) Nous avons démontré de manière prospective qu'une stratégie d'antagonisme NMDA-R peut inhiber la SD après une lésion cérébrale. Le raisonnement qui sous-tend la recherche proposée est que les résultats cliniques temporels et à long terme, en ce qui concerne le DS, doivent être mieux définis. En outre, afin de réaliser un essai randomisé d'efficacité, des données pilotes sont nécessaires pour évaluer la faisabilité et les mesures de résultats appropriées et le calendrier.

3. Conception de l'étude 3.1. Étude observationnelle avec essai contrôlé randomisé niché 3.1.1. Tous les sujets subissant une intervention chirurgicale pour un hématome sous-dural chronique ou subaigu seront sélectionnés pour participer. La détermination de la nature de l'hématome sous-dural sera basée sur l'aspect radiographique caractéristique de l'hypo ou de l'iso-atténuation du liquide dans l'espace sous-dural avec ou sans membranes et avec ou sans composante aiguë < 50 %. Une électrode d'enregistrement 1x6 sera placée pour la surveillance clinique au moment de la chirurgie et laissée en place pendant 1 à 2 jours après la chirurgie. Cela permettra d'enregistrer les dépolarisations et les crises de propagation. Les convulsions seront traitées selon les indications cliniques et apporteront un bénéfice potentiel supplémentaire à ces sujets. Les sujets seront initialement inscrits dans une étude observationnelle axée sur l'identification des facteurs de risque de SD et de mauvais résultats. Si SD est détecté, les sujets qui consentent seront randomisés pour un essai pilote niché en aveugle de l'effet d'un traitement de 7 jours de mémantine 10 mg par rapport à un placebo identique sur l'ECoG (électrocorticographie) et les résultats cliniques. Les patients peuvent ou non subir une embolisation de l'artère méningée moyenne conformément aux recommandations cliniques standard. Cela ne sera en aucun cas affecté par la participation à l'étude.

3.1.2. Justification de la sélection de la dose La mémantine commence généralement à 5 mg et augmente jusqu'à une dose maximale de 20 mg par jour. Dans cet essai, nous randomiserons la mémantine contre le placebo avec une dose de 10 mg BID sans titration. L'absence de titration est basée sur l'exigence d'une action aiguë plutôt que d'actions chroniques sur un court intervalle. L'étude de Mokhtari et al a utilisé la même approche sans titrage. Plusieurs études supplémentaires avec des doses similaires et plus élevées de mémantine sans titration sont résumées dans le tableau ci-dessous.

Études publiées avec une dose plus élevée de mémantine sans titration :

Conception de l'étude Population Indication Dose(s) Durée Événements indésirables Mokhtari, 2018 ECR TBI modéré Récupération neurologique 30 mg PO BID (sans titration) 7 jours Aucun rapport (BP, temp, 02sat, Na sérique, Glu sérique similaires entre les groupes) Bisaga, 2001 ECR Dépendance aux opiacés Dépendance physique aux opiacés 60 mg PO avant la provocation à la naloxone Dose unique Aucune (BP, FC, 02 sat similaire. Amélioration des symptômes de sevrage après l'administration de naloxone) Swerdlow, 2009 ECR Volontaires normaux subissant une inhibition du prépulse et un test de sursaut n/a 20 ou 30 mg Dose unique Étourdissements à 30 mg (aucun effet de somnolence, nausées, mesures autonomes) Hart, 2002 ECR Volontaires sains Discrimination de la méthamphatamine Dosage 40 mg Dose unique Aucune, moins d'irritabilité avec la mémantine Collins, 2007 Utilisateurs de cocaïne Prétraitement à la cocaïne 60 mg Dose unique Augmentation des effets « anxieux » et « stimulés » signalés lors de la consommation ultérieure de cocaïne Handforth, 2010 Essai pilote à un seul bras Adultes souffrant de tremblements Réduction des tremblements Jusqu'à 40 mg /jour 16 semaines Étourdissements, HA, malaise, perte de conscience, somnolence, prise de poids, manque d'énergie, déséquilibre, tremblements aggravés Ferguson, 2007 Étude ouverte à dose variable Trouble dépressif majeur Symptômes dépressifs Jusqu'à 40 mg/jour 10 semaines Somnolence, étourdissements , insomnie Cekman, 2011 Rapport de cas Surdosage Involontaire 2000 mg Dose unique Somnolence et coma. Tachycardie, hypertension, alcalose respiratoire, convulsions.

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3.1.3. Attribution du traitement et randomisation Il s'agit d'une étude randomisée en double aveugle nichée au sein de l'étude observationnelle, une fois que le SD est détecté, les sujets qui consentent seront randomisés pour un essai pilote en aveugle niché de l'effet d'un cours de 7 jours de mémantine 10 mg BID comparé à un placebo identique sur l'ECoG et les résultats cliniques. Le pharmacien chercheur sera le seul participant non aveugle à moins que des problèmes de sécurité ne surviennent. Tous les autres membres du personnel liés à l'étude, les soignants hospitaliers et le patient resteront en aveugle.