Inriktning på spridning av depolarisering efter kronisk subdural hematomkirurgi (TASD) (TASD)

1. Mål 1.1. Bedöma riskfaktorer för SD och beslag 1.2. Jämför kliniska utfall mellan patienter med SD och utan 1,3. Skaffa preliminära data om säkerhet och effekt av Memantine hos patienter med SD 1.4. Bedöm tidigt tidsmässigt samband mellan SD och neurologiska underskott 1.5. Jämför kliniska resultat mellan patienter med anfall och utan

2. Bakgrund

   Kroniskt subduralt hematom (cSDH) representerar en unik fenotyp av traumatisk hjärnskada (TBI) som nästan uteslutande förekommer hos äldre patienter. Kroniskt subduralt hematom (cSDH) beräknas bli det vanligaste tillståndet som behandlas av neurokirurger år 2030(1). Kirurgisk evakuering är grundpelaren i behandlingen, och även om de flesta patienter återhämtar sig med ett enkelt förlopp, utvecklar upp till 50 % av patienterna postoperativa neurologiska underskott eller försämrad återhämtning (2, 3). Även om vissa av dessa händelser kan vara relaterade till anfall eller andra metabola förändringar(3), har vi nyligen visat att spridande depolarisering (SD) definitivt påvisas hos minst 15 % av patienterna efter kirurgisk evakuering och är nära kopplade till postoperativa neurologiska underskott(4 ). NMDA-R-antagonister är en lovande behandling för att hämma SD, och vi utförde den första prospektiva studien som visade dosberoende hämning av SD med ketamin(5). Vidare visade en nyligen genomförd randomiserad kontrollerad studie effekt av memantin (en relaterad NMDA-R-antagonist) vid neurologisk återhämtning efter måttlig traumatisk hjärnskada (6). Vad som inte är känt är om postoperativa neurologiska underskott och efterföljande försämrad återhämtning förklaras av en SD-beroende mekanism. Det finns ett kritiskt behov av att bedöma denna mekanistiska koppling med SD och neurologisk återhämtning efter cSDH-evakuering för att utveckla effektiva riktade terapier.

   Vårt långsiktiga mål är att utveckla effektiva SD-inriktade terapier för att förbättra återhämtningen efter cSDH-evakuering och andra neurologiska skador. Det övergripande målet för detta projekt, som är det nödvändiga nästa steget mot att uppnå detta långsiktiga mål, är att bedöma det övergripande sambandet mellan SD och kliniska resultat. Den centrala hypotesen är att SD spelar en orsaksroll vid postoperativa neurologiska underskott efter cSDH-evakuering och därför kan vara ett terapeutiskt mål. Denna hypotes formulerades baserat på flera viktiga delar av preliminära data: 1) Vi har visat att SD uppstår efter cSDH-evakuering och är nära relaterat till postoperativa neurologiska underskott. 2) Vi har visat prospektivt att en strategi för NMDA-R-antagonism kan hämma SD efter hjärnskada. Den motivering som ligger till grund för den föreslagna forskningen är att de tidsmässiga och långsiktiga kliniska resultaten, eftersom de relaterar till SD, måste definieras bättre. Vidare, för att slutligen utföra en randomiserad studie för effektivitet, behövs pilotdata för att bedöma genomförbarheten och lämpliga resultatmått och timing.

3. Studiedesign 3.1. Observationsstudie med kapslad randomiserad kontrollerad studie 3.1.1. Alla försökspersoner som genomgår operation för kroniskt eller subakut subduralt hematom kommer att screenas för deltagande. Bestämningen av det subdurala hematomets natur kommer att baseras på det karakteristiska radiografiska CT-utseendet av hypo eller iso-attenuering av vätska i det subdurala utrymmet med eller utan membran och med eller utan <50 % akut komponent. En 1x6 inspelningselektrod kommer att placeras för klinisk övervakning vid operationstillfället och lämnas på plats i 1-2 dagar efter operationen. Detta kommer att möjliggöra registrering av spridande depolarisationer och anfall. Anfall kommer att behandlas som kliniskt indicerat och ger ytterligare potentiell nytta för dessa patienter. Försökspersoner kommer initialt att inkluderas i en observationsstudie fokuserad på att identifiera riskfaktorer för SD och dåliga resultat. Om SD upptäcks kommer försökspersoner som samtycker att randomiseras till en kapslad blindad pilotstudie av effekten av en 7 dagars kur av Memantine 10 mg jämfört med identisk placebo på både ECoG (elektrokortikografi) och kliniska resultat. Patienter kan eller får inte genomgå embolisering av mellersta meningealartären enligt klinisk standardrekommendation. Detta kommer inte att påverkas av deltagande i studien på något sätt.

3.1.2. Dosvalsmotiv Memantine börjar vanligtvis som 5 mg och titreras upp till maximal dos på 20 mg per dag. I denna studie kommer vi att randomisera till Memantine vs Placebo med en dos på 10 mg två gånger dagligen utan titrering. Avsaknaden av titrering baseras på kravet på akut verkan snarare än kroniska aktioner under ett kort intervall. Studien av Mokhtari et al använde samma tillvägagångssätt utan titrering. Flera ytterligare studier med liknande och högre dos Memantine utan titrering sammanfattas i tabellen nedan.

Publicerade studier med högre dos Memantine utan titrering:

Studiedesign Populationsindikation Dos(er) Varaktighet Biverkningar Mokhtari, 2018 RCT Måttlig TBI Neurologisk återhämtning 30mg PO BID (ingen titrering) 7 dagar Inga rapporterade (BP, temp, 02sat, serum Na, Serum glu liknande mellan grupper) Bisaga, 2001 RCT Opioidberoende Fysiskt beroende av opioid 60 mg PO före naloxonutmaning Enkeldos Ingen (BP, HR, 02 sat liknande. Förbättrade abstinenssymtom efter administrering av naloxon) Swerdlow, 2009 RCT Normala frivilliga som genomgår prepulshämning och skrämseltestning n/a 20 eller 30 mg Engångsdos Yrsel vid 30 mg (ingen effekt av dåsighet, illamående, autonoma åtgärder) Hart, 2002 RCT Hälsa med Hälsa Volym 2002 RCT dosering 40mg Enstaka dos Ingen, mindre irritation med memantin Collins, 2007 RCT Kokainanvändare Kokainförbehandling 60mg Enkeldos Ökade "oroliga" och "stimulerade" rapporterade effekter under efterföljande kokainanvändning Handforth, 2010 Enarmspilotförsök Vuxna med tremor 40 skakningarreducering /dag 16 v Yrsel, HA, sjukdomskänsla, medvetslöshet, somnolens, viktökning, dålig energi, obalans, värre tremor Ferguson, 2007 Öppen studie med flexibel dos Major depression Depressiva symtom Upp till 40 mg/dag 10 veckor Somnolens, yrsel , sömnlöshet Cekman, 2011 Fallrapport Överdosering Oavsiktlig 2000mg Enkeldos Sömnighet och koma. Takykardi, högt blodtryck, respiratorisk alkalos, anfall.

Behandlas med plasmaferes och DC hem utan följdsjukdomar

3.1.3. Tilldelning av behandling och randomisering Detta är en kapslad randomiserad dubbelblindad studie inom observationsstudien, när SD detekteras kommer försökspersoner som samtycker att randomiseras till en kapslad blindad pilotstudie av effekten av en 7 dagars kur med memantin 10 mg två gånger dagligen jämfört med till identisk placebo på både ECoG och kliniska resultat. Forskningsfarmaceuten kommer att vara den enda oblindade deltagaren om inte några säkerhetsproblem uppstår. All annan studierelaterad personal, sjukhusvårdare och patienten kommer att förbli blinda.