Cílení na rozšiřující se depolarizaci po operaci chronického subdurálního hematomu (TASD) (TASD)

1. Cíle 1.1. Posouzení rizikových faktorů pro SD a záchvaty 1.2. Porovnejte klinické výsledky mezi pacienty se SD a bez 1,3. Získejte předběžné údaje o bezpečnosti a účinnosti memantinu u subjektů s SD 1.4. Posouzení časného časového vztahu mezi SD a neurologickým deficitem 1.5. Porovnejte klinické výsledky mezi subjekty se záchvaty a bez nich

2. Pozadí

   Chronický subdurální hematom (cSDH) představuje unikátní fenotyp traumatického poranění mozku (TBI) vyskytující se téměř výhradně u starších pacientů. Odhaduje se, že chronický subdurální hematom (cSDH) se do roku 2030 stane nejčastějším stavem léčeným neurochirurgy(1). Chirurgická evakuace je základem léčby, a přestože se většina pacientů zotavuje přímočaře, až u 50 % pacientů se rozvine pooperační neurologický deficit nebo zhoršená rekonvalescence (2, 3). I když některé z těchto příhod mohou souviset se záchvaty nebo jinými metabolickými změnami(3), nedávno jsme prokázali, že šířící se depolarizace (SD) je definitivně prokázána u nejméně 15 % pacientů po chirurgické evakuaci a úzce souvisí s pooperačním neurologickým deficitem(4). ). Antagonisté NMDA-R jsou slibnou léčbou pro inhibici SD a provedli jsme první prospektivní studii prokazující na dávce závislou inhibici SD pomocí ketaminu (5). Dále nedávná randomizovaná kontrolovaná studie prokázala účinnost memantinu (příbuzný antagonista NMDA-R) při neurologickém zotavení po středně těžkém traumatickém poranění mozku (6). Není známo, zda jsou pooperační neurologické deficity a následné zhoršené zotavení vysvětlovány mechanismem závislým na SD. Existuje kritická potřeba posoudit tuto mechanickou souvislost s SD a neurologickým zotavením po evakuaci cSDH, aby bylo možné vyvinout účinné cílené terapie.

   Naším dlouhodobým cílem je vyvinout účinné terapie zaměřené na SD pro zlepšení zotavení po evakuaci cSDH a ​​dalších neurologických poraněních. Celkovým cílem tohoto projektu, který je nezbytným dalším krokem k dosažení tohoto dlouhodobého cíle, je posoudit celkový vztah mezi SD a klinickými výsledky. Ústřední hypotézou je, že SD hraje kauzální roli v pooperačních neurologických deficitech po evakuaci cSDH, a proto by mohla být terapeutickým cílem. Tato hypotéza byla formulována na základě několika klíčových předběžných údajů: 1) Prokázali jsme, že SD nastává po evakuaci cSDH a ​​úzce souvisí s pooperačním neurologickým deficitem. 2) Prospektivně jsme prokázali, že strategie antagonismu NMDA-R může inhibovat SD po poranění mozku. Důvodem navrhovaného výzkumu je, že časové a dlouhodobé klinické výsledky, pokud se týkají SD, musí být lépe definovány. Dále, aby bylo možné nakonec provést randomizovanou studii účinnosti, jsou zapotřebí pilotní data k posouzení proveditelnosti a vhodných výsledků a načasování.

3. Návrh studie 3.1. Observační studie s vnořenou randomizovanou kontrolovanou studií 3.1.1. Všichni jedinci podstupující chirurgický zákrok pro chronický nebo subakutní subdurální hematom budou podrobeni screeningu pro účast. Určení povahy subdurálního hematomu bude založeno na charakteristickém rentgenovém CT vzhledu hypo nebo izoútlumu tekutiny v subdurálním prostoru s membránami nebo bez nich as <50% akutní složkou nebo bez ní. Záznamová elektroda 1x6 bude umístěna pro klinické monitorování v době operace a ponechána na místě po dobu 1-2 dnů po operaci. To umožní zaznamenat šířící se depolarizace a záchvaty. Záchvaty budou léčeny tak, jak je klinicky indikováno a poskytnou další potenciální přínos pro tyto subjekty. Subjekty budou zpočátku zařazeny do observační studie zaměřené na identifikaci rizikových faktorů SD a špatných výsledků. Pokud je detekována SD, budou subjekty, které souhlasí, randomizovány do vnořené zaslepené pilotní studie účinku 7denní kúry memantinu 10 mg ve srovnání s identickým placebem na ECoG (elektrokortikografii) i klinické výsledky. Pacienti mohou nebo nemusí podstoupit embolizaci střední meningeální tepny podle standardního klinického doporučení. To nebude účastí ve studii nijak ovlivněno.

3.1.2. Odůvodnění výběru dávky Memantin obvykle začíná dávkou 5 mg a titruje až do maximální dávky 20 mg denně. V této studii budeme randomizovat na Memantin vs. Placebo s dávkou 10 mg BID bez titrace. Nedostatečná titrace je založena na požadavku na akutní působení spíše než na chronické působení v krátkém intervalu. Studie Mokhtari et al použila stejný přístup bez titrace. Několik dalších studií s podobnou a vyšší dávkou memantinu bez titrace je shrnuto v tabulce níže.

Publikované studie s vyšší dávkou memantinu bez titrace:

Návrh studie Populace Indikace Dávka(y) Trvání Nežádoucí příhody Mokhtari, 2018 RCT Střední TBI Neurologická obnova 30 mg PO BID (bez titrace) 7 dní Žádné hlášeno (BP, teplota, 02 sat, sérum Na, sérové ​​glu podobné mezi skupinami) Bisaga, 2001 RCT Závislost na opioidech Fyzická závislost na opioidech 60 mg PO před provokací naloxonem Jedna dávka Žádná (BP, HR, 02 sat podobný. Zlepšení abstinenčních příznaků po naloxonu admin) Swerdlow, 2009 RCT Normální dobrovolníci podstupující prepulzní inhibici a úlekové testování n/a 20 nebo 30 mg Jednorázová dávka Závratě při 30 mg (žádný účinek ospalosti, nevolnosti, autonomní opatření) Hart, 2002 RCT Zdraví dobrovolníci Diskriminace dávkování 40 mg Jednotlivá dávka Žádná, menší podrážděnost u memantinu Collins, 2007 RCT Uživatelé kokainu Předběžná léčba kokainem 60 mg Jednotlivá dávka Zvýšené "úzkostné" a "stimulované" hlášené účinky během následného užívání kokainu Handforth, 2010 Pilotní studie s jednou rukou Dospělí s třesem Snížení třesu Až 40m /den 16 týdnů Závratě, HA, malátnost, ztráta vědomí, somnolence, přibírání na váze, špatná energie, nerovnováha, horší třes Ferguson, 2007 Otevřená studie s flexibilní dávkou Velká depresivní porucha Příznaky deprese Až 40 mg/den 10 týdnů Somnolence, závratě , insomnia Cekman, 2011 Kazuistika Předávkování Neúmyslné 2000 mg jednorázová dávka Ospalost a kóma. Tachykardie, hypertenze, respirační alkalóza, záchvaty.

Ošetřeno plazmaferézou a DC doma bez následků

3.1.3. Přidělení léčby a randomizace Toto je vnořená randomizovaná dvojitě zaslepená studie v rámci observační studie, jakmile je detekována SD, budou subjekty, které souhlasí, randomizovány do vnořené zaslepené pilotní studie účinku 7denní kúry memantinu 10 mg BID ve srovnání k identickému placebu na ECoG i klinické výsledky. Výzkumný lékárník bude jediným nezaslepeným účastníkem, pokud nevzniknou nějaké bezpečnostní obavy. Veškerý další personál související se studií, poskytovatelé nemocniční péče a pacient zůstanou oslepeni.