第 I 相 BLASST-3 試験 ((BLASST)-3)

包含基準:

• 書面によるインフォームド コンセントと現地で必要な承認 (例: HIPAA) スクリーニング評価を含むプロトコル関連の手順を実行する前に患者から取得
• -研究登録時の年齢が18歳以上（インフィグラチニブの小児患者の安全性データはありません）。
• 0または1のEastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンスステータス（付録Aを参照）。

• -組織学的に確認された膀胱移行上皮癌（TCC）

  -- 組織型が混在している患者には、TCC のコンポーネントが必要であり、小細胞型の組織型のコンポーネントは必要ありません

• cT2-T4a N0 M0 疾患で、胸部、腹部、骨盤の放射線学的病期分類が適切であると見なされ、泌尿器科腫瘍医による評価で根治的膀胱切除術が計画されている。

• 血漿または尿のcfDNAまたはcfRNA、または組織ベースのNGS（Predicine、Hayward、CA）によって検出される、以下のFGFR3 / 2活性化変化の存在：

  • エクソン 7 の変異 (R248C、S249C)
  • エクソン 10 の変異 (G372C、A393E、Y375C)
  • エクソン 15 の変異 (K652M/T、K652E/Q)
  • FGFR3/2 遺伝子融合 (FGFR3/2 の変化を特定するためのベースライン アーカイブ腫瘍組織の利用は必須ではありませんが、FFPE 腫瘍組織ブロックまたは最低 15 枚の 5μm 未染色 FFPE スライドと 15 枚の 10μm 未染色のいずれかを含む、利用可能な場合に組織が取得されます。関連する病理学レポートを含む FFPE スライドが必要です)

• -次のいずれかによって定義されるシスプラチンベースの化学療法の不適格：

  • クレアチニンクリアランス (CL) <60 mL/分。 GFR は、Cockcroft-Gault 式を使用して、血清/血漿クレアチニンから計算する必要があります。
  • CTCAE v5.0 グレード > 1 難聴
  • CTCAE v5.0 グレード > 1 の神経障害
  • NYHA クラス > II 心機能障害
  • 上記の基準を満たさない患者は、シスプラチンベースの化学療法の既知の利点を説明した特定のインフォームドコンセントの後、ネオアジュバントシスプラチンベースの化学療法を辞退する場合に適格です。 上記の基準に基づくシスプラチン不適格またはシスプラチン拒否の理由は、症例報告書に記載する必要があります。

• -以下に定義されている適切な臓器機能検査値：

  • ヘモグロビン≧9.0g/dL
  • 絶対好中球数 (ANC) 1.5 x (> 1500/mm3)
  • 血小板数 ≥100 x 109/L (>75,000/mm3)
  • -国際正規化比（INR）または活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）<1.5 x ULN、患者が抗凝固療法を受けていない限り、INRまたはPTTが意図した抗凝固療法の治療範囲内にある場合。

• -血清ビリルビン≤1.5 x 施設の正常上限（ULN）

  -- これは、確定されたギルバート症候群 (溶血または肝臓の病理がない場合、主に非抱合型の持続性または再発性の高ビリルビン血症) の患者には適用されず、医師と相談した場合にのみ許可されます。

• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤1.5 x 機関の正常上限

• -Cockcroft-Gault式またはクレアチニンクリアランスの決定のための24時間尿収集による測定クレアチニンCL > 30 mL/分または計算クレアチニンCL > 30 mL/分：

  • 男性: クレアチニン CL (mL/min) = 体重 (kg) x (140 - 年齢)/72 x 血清クレアチニン (mg/dL)
  • 女性: クレアチニン CL (mL/分) = 体重 (kg) x (140 - 年齢) x 0.85/ 72 x 血清クレアチニン (mg/dL)

• -閉経後の状態の証拠、または女性の閉経前患者の尿または血清妊娠検査が陰性。 女性は、他の医学的原因がなく 12 か月間無月経である場合、閉経後と見なされます。 次の年齢別要件が適用されます。

  • 50 歳未満の女性は、外因性ホルモン治療の中止後 12 か月以上無月経であり、黄体形成ホルモンおよび卵胞刺激ホルモンのレベルが施設の閉経後の範囲にある場合、閉経後と見なされます。外科的滅菌（両側卵巣摘出術または子宮摘出術）を受けた。
  • 50 歳以上の女性は、すべての外因性ホルモン療法の中止後 12 か月以上無月経である場合、1 年以上前に最後の月経を伴う放射線誘発性閉経があった場合、最後の月経を伴う化学療法誘発性閉経があった場合、閉経後と見なされます。 1年以上前の月経、または外科的不妊手術（両側卵巣摘出術、両側卵管摘出術または子宮摘出術）を受けた。
• -患者は、書面によるインフォームドコンセント文書に署名する能力と意欲があり、治療を受けることを含む研究期間中のプロトコルに進んで従うことができ、フォローアップを含む予定された訪問と検査。

除外基準:

• 膀胱のTCCを伴わない尿管、尿道、または腎盂の原発性TCCを有する患者
• -臨床検査で骨盤壁に固定された手術不能な腫瘍
• 膀胱のTCCに対する以前の全身化学療法または放射線療法
• -過去6か月間に治験薬を使用した別の臨床研究に参加した
• -FGFR阻害剤を含む研究への以前の参加。
• -別の臨床研究への同時登録（それが観察的（非介入的）臨床研究または介入研究のフォローアップ期間中を除く）

• 以下を除く別の原発性悪性腫瘍の病歴：

  • -治験薬の初回投与の5年以上前に既知の活動性疾患がなく、治癒目的で治療された悪性腫瘍 再発の潜在的リスクが低い
  • -適切に治療された非黒色腫皮膚がんまたは悪性黒子で、疾患の証拠がない
  • 適切に治療された上皮内癌で、疾患の証拠がない（例： 子宮頸がん in situ)
• -膀胱内化学療法または生物学的療法の最後の投与の受領 ≤ 42 日（6 週間）前 膀胱内化学療法または生物学的療法（例： BCG)
• -未解決の毒性 NCI CTCAE バージョン 5.0 グレード 2 以上の以前の抗がん療法による脱毛症、白斑、および選択基準で定義された検査値を除く
• -現在、抗てんかん薬を含む強力なCYP3A4誘導剤または阻害剤であることが知られている薬物による治療を受けている患者。
• -インフィグラチニブの初回投与の7日前に、QT間隔を延長することが知られている、および/またはトルサードドポアントのリスクに関連することが知られている薬物の使用。
• -インフィグラチニブの初回投与前90日以内のアミオダロンの使用。
• カルシウムおよび/またはリンの血清レベルを上昇させる薬物の使用。
• ワルファリンまたは他のクマジン誘導体抗凝固薬の同時使用;ヘパリンおよび/または低分子量ヘパリンは許可されています。
• -無機リンおよび/または総/イオン化血清カルシウムが正常範囲外である 研究登録前。

• -次のいずれかを含む、臨床的に重大な心疾患がある：

  • ニューヨーク心臓協会 (NYHA) クラス ≥2B;心疾患の既知の病歴または現在の症状、または心毒性薬による治療歴のある被験者は、NYHA分類を使用して心機能の臨床リスク評価を受ける必要があります。
  • Presence of Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0 グレード 2 以上の心室性不整脈、心房細動、徐脈、伝導異常
  • -不安定狭心症または急性心筋梗塞 治験薬の初回投与の3か月前
  • QTcF >470 ミリ秒 (男性と女性)。 注: 最初の ECG で QTcF が 470 ミリ秒を超える場合は、少なくとも 5 分間隔で合計 3 つの ECG を実行する必要があります。 QTcF のこれら 3 つの連続した結果の平均が ≤470 ミリ秒である場合、被験者はこの点で適格性を満たします。
  • -先天性QT延長症候群の既知の病歴。
• -がん治療のための同時化学療法、IP、生物学的療法、またはホルモン療法。 がん以外の症状に対するホルモン療法の同時使用（例： ホルモン補充療法）は許容されます。
• -インフィグラチニブの初回投与前28日以内の主要な外科的処置（治験責任医師が定義）。 NB: 緩和目的の孤立した病変の局所手術は許容されます。
• 同種臓器移植の歴史
• -角膜または網膜の障害/角膜症の現在の証拠
• 進行中または活動性の感染症、症候性うっ血性心不全、制御不能な高血圧、不安定狭心症、心不整脈、間質性肺疾患、下痢に関連する深刻な慢性胃腸疾患、または精神疾患/社会的状況を含むがこれらに限定されない、制御不能な併発疾患。研究要件の遵守を制限する、有害事象が発生するリスクを大幅に高める、または患者が書面によるインフォームドコンセントを提供する能力を損なう
• -妊娠中または授乳中の女性患者、または生殖能力のある患者で、スクリーニングからインフィグラチニブ単剤療法の最終投与後90日まで効果的な避妊を採用したくない患者。
• -治験薬または治験薬賦形剤のいずれかに対する既知のアレルギーまたは過敏症
• 経口薬を飲み込めない
• -患者が研究に参加するのに不適切であり、患者が研究の手順、制限、および要件を遵守する可能性が低いという研究者による判断。