Essai de phase I BLASST-3 ((BLASST)-3)

Critère d'intégration:

• Consentement éclairé écrit et toute autorisation requise localement (par ex. HIPAA) obtenu auprès du patient avant d'effectuer toute procédure liée au protocole, y compris les évaluations de dépistage
• Âge ≥ 18 ans au moment de l'entrée dans l'étude (aucune donnée de sécurité chez les patients pédiatriques n'est disponible pour l'infigratinib).
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1 (voir l'annexe A).

• Carcinome à cellules transitionnelles de la vessie confirmé histologiquement (TCC)

  -- Les patients présentant une histologie mixte doivent avoir un composant de TCC et aucun composant d'histologie à petites cellules

• cT2-T4a N0 M0 maladie après stadification radiographique du thorax, de l'abdomen et du bassin, considérée comme appropriée et planifiée pour une cystectomie radicale telle qu'évaluée par un urologue oncologue.

• Présence des altérations activatrices du FGFR3/2 suivantes, détectées soit par le cfDNA ou le cfRNA plasmatique ou urinaire, soit par le NGS tissulaire (Predicine, Hayward, CA) :

  • Mutations dans l'exon 7 (R248C, S249C)
  • Mutations dans l'exon 10 (G372C, A393E, Y375C)
  • Mutations dans l'exon 15 (K652M/T, K652E/Q)
  • Toute fusion du gène FGFR3/2 (la disponibilité de tissu tumoral d'archivage de base pour l'identification des altérations du FGFR3/2 n'est pas requise, mais le tissu sera obtenu lorsqu'il sera disponible, y compris soit un bloc de tissu tumoral FFPE ou un minimum de quinze lames FFPE non colorées de 5 μm et quinze 10 μm non colorées Des lames FFPE avec un rapport de pathologie associé sont requises)

• Inéligibilité à la chimiothérapie à base de cisplatine, définie par l'un des éléments suivants :

  • Clairance de la créatinine (CL) <60 mL/min. Le DFG doit être calculé à partir de la créatinine sérique/plasmatique à l'aide de la formule de Cockcroft-Gault.
  • Perte auditive CTCAE v5.0 Grade > 1
  • CTCAE v5.0 Grade > 1 neuropathie
  • Dysfonction cardiaque de classe NYHA > II
  • Les patients ne répondant pas aux critères ci-dessus sont éligibles s'ils refusent la chimiothérapie néoadjuvante à base de cisplatine après un consentement éclairé spécifique décrivant les bénéfices connus de la chimiothérapie à base de cisplatine. La raison de l'inéligibilité au cisplatine sur la base des critères ci-dessus ou du refus du cisplatine doit être documentée sur le formulaire de rapport de cas.

• Valeurs de laboratoire adéquates pour la fonction des organes telles que définies ci-dessous :

  • Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL
  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) 1,5 x (> 1500 par mm3)
  • Numération plaquettaire ≥100 x 109/L (>75 000 par mm3)
  • Rapport international normalisé (INR) ou temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) < 1,5 x LSN, sauf si le patient reçoit un traitement anticoagulant à condition que l'INR ou le PTT se situe dans la plage thérapeutique du traitement anticoagulant prévu.

• Bilirubine sérique ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN)

  -- Cela ne s'appliquera pas aux patients atteints du syndrome de Gilbert confirmé (hyperbilirubinémie persistante ou récurrente à prédominance non conjuguée en l'absence d'hémolyse ou de pathologie hépatique), qui ne seront autorisés qu'en consultation avec leur médecin.

• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 1,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale

• CL de créatinine mesurée > 30 mL/min ou CL de créatinine calculée > 30 mL/min par la formule de Cockcroft-Gault ou par prélèvement d'urine sur 24 heures pour la détermination de la clairance de la créatinine :

  • Hommes : Créatinine CL (mL/min) = Poids (kg) x (140 - Âge)/72 x créatinine sérique (mg/dL)
  • Femmes : CL de créatinine (mL/min) = poids (kg) x (140 - âge) x 0,85/ 72 x créatinine sérique (mg/dL)

• Preuve du statut post-ménopausique ou test de grossesse urinaire ou sérique négatif pour les patientes pré-ménopausées. Les femmes seront considérées comme post-ménopausées si elles ont été aménorrhéiques pendant 12 mois sans autre cause médicale. Les exigences suivantes en fonction de l'âge s'appliquent :

  • Les femmes de moins de 50 ans seraient considérées comme ménopausées si elles sont en aménorrhée depuis 12 mois ou plus après l'arrêt des traitements hormonaux exogènes et si elles ont des taux d'hormone lutéinisante et d'hormone folliculo-stimulante dans la fourchette post-ménopausique de l'établissement ou subi une stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale ou hystérectomie).
  • Les femmes ≥ 50 ans seraient considérées comme post-ménopausées si elles ont été aménorrhéiques pendant 12 mois ou plus après l'arrêt de tous les traitements hormonaux exogènes, ont eu une ménopause radio-induite avec des dernières règles il y a > 1 an, ont eu une ménopause induite par la chimiothérapie avec menstruations il y a > 1 an, ou a subi une stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale, salpingectomie bilatérale ou hystérectomie).
• Le patient a la capacité et la volonté de signer un document de consentement éclairé écrit et est disposé et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris le traitement et les visites et examens programmés, y compris le suivi.

Critère d'exclusion:

• Patients avec TCC primaire de l'uretère, de l'urètre ou du bassinet du rein sans TCC de la vessie
• Tumeur(s) inopérable(s) avec fixation à la paroi pelvienne à l'examen clinique
• Toute chimiothérapie systémique ou radiothérapie antérieure pour TCC de la vessie
• Participation à une autre étude clinique avec un produit expérimental au cours des 6 derniers mois
• Toute participation antérieure à une étude impliquant un inhibiteur du FGFR.
• Inscription simultanée dans une autre étude clinique, sauf s'il s'agit d'une étude clinique observationnelle (non interventionnelle) ou pendant la période de suivi d'une étude interventionnelle

• Antécédents d'une autre tumeur maligne primitive à l'exception de :

  • Malignité traitée avec une intention curative et sans maladie active connue ≥ 5 ans avant la première dose du médicament à l'étude et à faible risque potentiel de récidive
  • Cancer de la peau non mélanome ou lentigo maligna traité de manière adéquate sans signe de maladie
  • Carcinome in situ correctement traité sans signe de maladie (par ex. cancer du col de l'utérus in situ)
• Réception de la dernière dose de chimiothérapie intravésicale ou de thérapie biologique ≤ 42 jours (6 semaines) avant la première dose du médicament à l'étude pour les patients qui ont déjà reçu une chimiothérapie intravésicale ou une thérapie biologique (par ex. BCG)
• Toute toxicité non résolue NCI CTCAE version 5.0 Grade ≥ 2 d'un traitement anticancéreux antérieur à l'exception de l'alopécie, du vitiligo et des valeurs de laboratoire définies dans les critères d'inclusion
• Patients recevant actuellement un traitement avec des médicaments connus pour être de puissants inducteurs ou inhibiteurs du CYP3A4, y compris des médicaments antiépileptiques.
• Utilisation de médicaments connus pour allonger l'intervalle QT et/ou associés à un risque de torsade de pointes 7 jours avant la première dose d'infigratinib.
• Utilisation d'amiodarone dans les 90 jours précédant la première dose d'infigratinib.
• Utilisation de médicaments qui augmentent les taux sériques de calcium et/ou de phosphore.
• Utilisation concomitante de warfarine ou d'autres anticoagulants dérivés de la coumadine ; l'héparine et/ou les héparines de bas poids moléculaire sont autorisées.
• Phosphore inorganique et / ou calcium sérique total / ionisé en dehors des limites normales avant l'entrée à l'étude.

• Avoir une maladie cardiaque cliniquement significative, y compris l'un des éléments suivants :

  • Classe ≥2B de la New York Heart Association (NYHA); les sujets ayant des antécédents connus ou des symptômes actuels de maladie cardiaque, ou des antécédents de traitement avec des agents cardiotoxiques, doivent subir une évaluation du risque clinique de la fonction cardiaque en utilisant la classification NYHA.
  • Présence de critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) v5.0 Grade ≥2 arythmies ventriculaires, fibrillation auriculaire, bradycardie ou anomalie de la conduction
  • Angine de poitrine instable ou infarctus aigu du myocarde ≤ 3 mois avant la première dose du médicament à l'étude
  • QTcF > 470 msec (mâles et femelles). Remarque : Si le QTcF est > 470 ms dans le premier ECG, un total de 3 ECG séparés d'au moins 5 minutes doit être effectué. Si la moyenne de ces 3 résultats consécutifs pour QTcF est ≤ 470 msec, le sujet répond à l'éligibilité à cet égard
  • Antécédents connus de syndrome du QT long congénital.
• Toute chimiothérapie, IP, thérapie biologique ou hormonale concomitante pour le traitement du cancer. Utilisation concomitante d'une hormonothérapie pour des affections non liées au cancer (par ex. hormonothérapie substitutive) est acceptable.
• Intervention chirurgicale majeure (telle que définie par l'investigateur) dans les 28 jours précédant la première dose d'infigratinib. NB : la chirurgie locale des lésions isolées à visée palliative est acceptable.
• Antécédents de greffe d'organe allogénique
• Preuve actuelle de trouble cornéen ou rétinien/kératopathie
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, infection en cours ou active, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, hypertension non contrôlée, angor instable, arythmie cardiaque, maladie pulmonaire interstitielle, affections gastro-intestinales chroniques graves associées à la diarrhée ou maladie psychiatrique/situations sociales qui limiter la conformité aux exigences de l'étude, augmenter considérablement le risque de subir des EI ou compromettre la capacité du patient à donner un consentement éclairé écrit
• Patientes enceintes ou allaitantes, ou patientes en âge de procréer qui ne sont pas disposées à utiliser une méthode de contraception efficace depuis le dépistage jusqu'à 90 jours après la dernière dose d'infigratinib en monothérapie.
• Allergie ou hypersensibilité connue à l'un des médicaments à l'étude ou à l'un des excipients du médicament à l'étude
• Incapacité à avaler des médicaments oraux
• Jugement de l'investigateur selon lequel le patient n'est pas apte à participer à l'étude et il est peu probable que le patient se conforme aux procédures, restrictions et exigences de l'étude.