Fas I BLASST-3-försök ((BLASST)-3)

Inklusionskriterier:

• Skriftligt informerat samtycke och eventuellt lokalt erforderligt tillstånd (t.ex. HIPAA) som erhållits från patienten innan några protokollrelaterade procedurer utfördes, inklusive screeningutvärderingar
• Ålder ≥ 18 år vid tidpunkten för studiestart (inga säkerhetsdata från pediatriska patienter finns tillgängliga för infigratinib).
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0 eller 1 (se bilaga A).

• Histologiskt bekräftat blåsövergångscellscancer (TCC)

  -- Patienter med blandad histologi måste ha en komponent av TCC och ingen komponent av småcellig histologi

• cT2-T4a N0 M0 sjukdom efter radiografisk stadieindelning av bröst, buk och bäcken, ansett lämplig och planerad för radikal cystektomi enligt bedömning av en urologisk onkolog.

• Förekomst av följande FGFR3/2-aktiverande förändringar, som detekteras av antingen plasma eller urin cfDNA eller cfRNA eller av vävnadsbaserad NGS (Predicine, Hayward, CA):

  • Mutationer i exon 7 (R248C, S249C)
  • Mutationer i exon 10 (G372C, A393E, Y375C)
  • Mutationer i exon 15 (K652M/T, K652E/Q)
  • Alla FGFR3/2-genfusioner (Tillgänglighet av baslinjearkiverad tumörvävnad för identifiering av FGFR3/2-förändringar krävs inte, men vävnad kommer att erhållas när tillgänglig inklusive antingen FFPE-tumörvävnadsblock eller minst femton 5 μm ofärgade FFPE-objektglas och femton 10μm ofärgade FFPE-objektglas med tillhörande patologirapport krävs)

• Ej berättigad till cisplatinbaserad kemoterapi, definierad av något av följande:

  • Kreatininclearance (CL) <60 ml/min. GFR ska beräknas från serum/plasmakreatinin med Cockcroft-Gaults formel.
  • CTCAE v5.0 Grad > 1 hörselnedsättning
  • CTCAE v5.0 Grad > 1 neuropati
  • NYHA klass > II hjärtdysfunktion
  • Patienter som inte uppfyller ovanstående kriterier är berättigade om han/hon avböjer neoadjuvant cisplatinbaserad kemoterapi efter specifikt informerat samtycke som beskriver de kända fördelarna med cisplatinbaserad kemoterapi. Orsaken till att cisplatin inte är kvalificerat baserat på ovanstående kriterier eller cisplatinavslag bör dokumenteras på fallrapportformuläret.

• Adekvata laboratorievärden för organfunktion enligt definitionen nedan:

  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL
  • Absolut neutrofilantal (ANC) 1,5 x (> 1500 per mm3)
  • Trombocytantal ≥100 x 109/L (>75 000 per mm3)
  • International Normalized Ratio (INR) eller aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) < 1,5 x ULN, såvida inte patienten får antikoaguleringsterapi förutsatt att INR eller PTT ligger inom det terapeutiska intervallet för den avsedda antikoagulantiabehandlingen.

• Serumbilirubin ≤1,5 ​​x institutionell övre normalgräns (ULN)

  -- Detta kommer inte att gälla patienter med bekräftat Gilberts syndrom (ihållande eller återkommande hyperbilirubinemi som huvudsakligen är okonjugerad i frånvaro av hemolys eller leverpatologi), som endast kommer att tillåtas i samråd med sin läkare.

• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤1,5 ​​x institutionell övre normalgräns

• Uppmätt kreatinin CL >30 ml/min eller beräknat kreatinin CL >30 ml/min med Cockcroft-Gault-formeln eller genom 24-timmars urininsamling för bestämning av kreatininclearance:

  • Hanar: Kreatinin CL (mL/min) = Vikt (kg) x (140 - Ålder)/72 x serumkreatinin (mg/dL)
  • Honor: Kreatinin CL (mL/min) = Vikt (kg) x (140 - Ålder) x 0,85/72 x serumkreatinin (mg/dL)

• Bevis på postmenopausal status eller negativt urin- eller serumgraviditetstest för kvinnliga premenopausala patienter. Kvinnor kommer att betraktas som postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader utan annan medicinsk orsak. Följande åldersspecifika krav gäller:

  • Kvinnor <50 år skulle anses vara postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader eller mer efter att exogena hormonbehandlingar upphört och om de har nivåer av luteiniserande hormon och follikelstimulerande hormon i postmenopausala intervallet för institutionen eller genomgick kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi).
  • Kvinnor ≥50 år skulle betraktas som postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader eller mer efter att alla exogena hormonbehandlingar upphört, haft strålningsinducerad klimakteriet med senaste menstruation för mer än 1 år sedan, haft kemoterapiinducerad klimakteriet med senast mens >1 år sedan, eller genomgick kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi).
• Patienten har förmåga och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke och är villig och kapabel att följa protokollet under hela studiens varaktighet, inklusive att genomgå behandling och planerade besök och undersökningar inklusive uppföljning.

Exklusions kriterier:

• Patienter med primär TCC i urinledaren, urinröret eller njurbäckenet utan TCC i urinblåsan
• Inoperabel(a) tumör(er) med fixering till bäckenväggen vid klinisk undersökning
• Eventuell tidigare systemisk kemoterapi eller strålbehandling för TCC i urinblåsan
• Deltagande i ytterligare en klinisk studie med en prövningsprodukt under de senaste 6 månaderna
• Eventuellt tidigare deltagande i en studie som involverar en FGFR-hämmare.
• Samtidig inskrivning i en annan klinisk studie, såvida det inte är en observationsstudie (icke-interventionell) klinisk studie eller under uppföljningsperioden för en interventionsstudie

• Historik om en annan primär malignitet förutom:

  • Malignitet behandlad med kurativ avsikt och utan känd aktiv sjukdom ≥5 år före den första dosen av studieläkemedlet och med låg potentiell risk för återfall
  • Adekvat behandlad icke-melanom hudcancer eller lentigo maligna utan tecken på sjukdom
  • Tillräckligt behandlat karcinom in situ utan tecken på sjukdom (t. livmoderhalscancer in situ)
• Mottagande av den sista dosen av intravesikal kemoterapi eller biologisk terapi ≤ 42 dagar (6 veckor) före den första dosen av studieläkemedlet för patienter som tidigare har fått intravesikal kemoterapi eller biologisk terapi (t. BCG)
• Eventuell olöst toxicitet NCI CTCAE version 5.0 Grad ≥2 från tidigare anticancerterapi med undantag för alopeci, vitiligo och laboratorievärdena definierade i inklusionskriterierna
• Patienter som för närvarande behandlas med läkemedel som är kända för att vara starka CYP3A4-inducerare eller hämmare, inklusive antiepileptika.
• Användning av läkemedel som är kända för att förlänga QT-intervallet och/eller förknippas med risk för torsade de pointes 7 dagar före den första dosen av infigratinib.
• Användning av amiodaron inom 90 dagar före första dosen av infigratinib.
• Användning av läkemedel som ökar serumnivåerna av kalcium och/eller fosfor.
• Samtidig användning av warfarin eller andra antikoagulantia från kumadin; heparin och/eller lågmolekylära hepariner är tillåtna.
• Oorganisk fosfor och/eller totalt/joniserat serumkalcium utanför normala gränser före studiestart.

• Har kliniskt signifikant hjärtsjukdom, inklusive något av följande:

  • New York Heart Association (NYHA) klass ≥2B; försökspersoner med känd historia eller aktuella symtom på hjärtsjukdom, eller tidigare behandling med kardiotoxiska medel, bör ha en klinisk riskbedömning av hjärtfunktionen med hjälp av NYHA-klassificeringen.
  • Förekomst av gemensamma terminologikriterier för biverkningar (CTCAE) v5.0 Grad ≥2 ventrikulära arytmier, förmaksflimmer, bradykardi eller överledningsstörningar
  • Instabil angina pectoris eller akut hjärtinfarkt ≤3 månader före första dosen av studieläkemedlet
  • QTcF >470 msek (hanar och kvinnor). Obs: Om QTcF är >470 msek i det första EKG:n bör totalt 3 EKG:n separerade med minst 5 minuter utföras. Om genomsnittet av dessa tre på varandra följande resultat för QTcF är ≤470 msek, uppfyller försökspersonen behörighet i detta avseende
  • Känd historia av medfött långt QT-syndrom.
• Eventuell samtidig kemoterapi, IP, biologisk eller hormonell behandling för cancerbehandling. Samtidig användning av hormonbehandling för icke-cancerrelaterade tillstånd (t.ex. hormonbehandling) är acceptabelt.
• Större kirurgiska ingrepp (enligt definitionen av utredaren) inom 28 dagar före den första dosen av infigratinib. OBS: lokal kirurgi av isolerade lesioner i palliativ avsikt är acceptabel.
• Historik om allogen organtransplantation
• Aktuella bevis på hornhinne- eller näthinnestörning/keratopati
• Okontrollerad interkurrent sjukdom, inklusive men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, okontrollerad hypertoni, instabil angina pectoris, hjärtarytmi, interstitiell lungsjukdom, allvarliga kroniska gastrointestinala tillstånd associerade med diarré eller psykiatrisk sjukdom som skulle/social sjukdom begränsa överensstämmelse med studiekrav, avsevärt öka risken för att drabbas av biverkningar eller äventyra patientens förmåga att ge skriftligt informerat samtycke
• Kvinnliga patienter som är gravida eller ammar, eller patienter med reproduktionspotential som inte är villiga att använda effektiv preventivmedel från screening till 90 dagar efter den sista dosen av infigratinib monoterapi.
• Känd allergi eller överkänslighet mot något av studieläkemedlen eller något av studieläkemedlets hjälpämnen
• Oförmåga att svälja orala mediciner
• Utredarens bedömning att patienten är olämplig att delta i studien och att patienten sannolikt inte kommer att följa studiens procedurer, restriktioner och krav.