Prova di fase I BLASST-3 ((BLASST)-3)

Criterio di inclusione:

• Consenso informato scritto e qualsiasi autorizzazione richiesta a livello locale (ad es. HIPAA) ottenuti dal paziente prima di eseguire qualsiasi procedura correlata al protocollo, comprese le valutazioni di screening
• Età ≥ 18 anni al momento dell'ingresso nello studio (non sono disponibili dati sulla sicurezza nei pazienti pediatrici per infigratinib).
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1 (vedere Appendice A).

• Carcinoma a cellule transizionali della vescica confermato istologicamente (TCC)

  -- I pazienti con istologia mista sono tenuti ad avere un componente di TCC, e nessun componente di istologia a piccole cellule

• Malattia cT2-T4a N0 M0 dopo stadiazione radiografica di torace, addome e pelvi, considerata appropriata e pianificata per cistectomia radicale valutata da un urologo oncologo.

• Presenza delle seguenti alterazioni attivanti FGFR3/2, rilevate dal cfDNA plasmatico o urinario o dal cfRNA o dall'NGS tissutale (Predicine, Hayward, CA):

  • Mutazioni nell'esone 7 (R248C, S249C)
  • Mutazioni nell'esone 10 (G372C, A393E, Y375C)
  • Mutazioni nell'esone 15 (K652M/T, K652E/Q)
  • Qualsiasi fusione del gene FGFR3/2 (non è richiesta la disponibilità di tessuto tumorale archiviato al basale per l'identificazione delle alterazioni FGFR3/2, ma il tessuto sarà ottenuto quando disponibile includendo il blocco di tessuto tumorale FFPE o un minimo di quindici vetrini FFPE non colorati da 5 μm e quindici vetrini FFPE non colorati da 10 μm Sono richiesti vetrini FFPE con un referto patologico associato)

• Inammissibilità alla chemioterapia a base di cisplatino, definita da uno dei seguenti:

  • Clearance della creatinina (CL) <60 ml/min. La velocità di filtrazione glomerulare deve essere calcolata dalla creatinina sierica/plasmatica utilizzando la formula di Cockcroft-Gault.
  • Grado CTCAE v5.0 > 1 ipoacusia
  • Grado CTCAE v5.0 > 1 neuropatia
  • Disfunzione cardiaca di Classe NYHA > II
  • I pazienti che non soddisfano i criteri di cui sopra sono idonei se rifiutano la chemioterapia neoadiuvante a base di cisplatino dopo uno specifico consenso informato che descriva i benefici noti della chemioterapia a base di cisplatino. Il motivo dell'inammissibilità al cisplatino in base ai criteri di cui sopra o al rifiuto del cisplatino deve essere documentato nel modulo di segnalazione del caso.

• Adeguati valori di laboratorio sulla funzionalità degli organi come definito di seguito:

  • Emoglobina ≥ 9,0 g/dL
  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) 1,5 x (> 1500 per mm3)
  • Conta piastrinica ≥100 x 109/L (>75.000 per mm3)
  • Rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) < 1,5 x ULN, a meno che il paziente non stia ricevendo una terapia anticoagulante a condizione che INR o PTT rientrino nell'intervallo terapeutico della terapia anticoagulante prevista.

• Bilirubina sierica ≤1,5 ​​x limite superiore della norma istituzionale (ULN)

  -- Ciò non si applicherà ai pazienti con sindrome di Gilbert confermata (iperbilirubinemia persistente o ricorrente che è prevalentemente non coniugata in assenza di emolisi o patologia epatica), che saranno ammessi solo in consultazione con il proprio medico.

• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤1,5 ​​x limite superiore istituzionale del normale

• CL creatinina misurata >30 ml/min o CL creatinina calcolata >30 ml/min con la formula di Cockcroft-Gault o con la raccolta delle urine delle 24 ore per la determinazione della clearance della creatinina:

  • Maschi: Creatinina CL (mL/min) = Peso (kg) x (140 - Età)/72 x creatinina sierica (mg/dL)
  • Femmine: Creatinina CL (mL/min) = Peso (kg) x (140 - Età) x 0,85/72 x creatinina sierica (mg/dL)

• Evidenza dello stato post-menopausa o test di gravidanza urinario o sierico negativo per le pazienti di sesso femminile in pre-menopausa. Le donne saranno considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi senza una causa medica alternativa. Si applicano i seguenti requisiti specifici per età:

  • Le donne <50 anni di età sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni e se hanno livelli di ormone luteinizzante e di ormone follicolo-stimolante nell'intervallo post-menopausa per l'istituzione o sottoposti a sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale o isterectomia).
  • Le donne di età ≥50 anni sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni, hanno avuto una menopausa indotta da radiazioni con l'ultima mestruazione >1 anno fa, hanno avuto una menopausa indotta da chemioterapia con l'ultima mestruazioni > 1 anno fa, o sottoposti a sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale, salpingectomia bilaterale o isterectomia).
• - Il paziente ha la capacità e la volontà di firmare un documento di consenso informato scritto ed è disposto e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio, compreso il trattamento, le visite programmate e gli esami, compreso il follow-up.

Criteri di esclusione:

• Pazienti con TCC primario dell'uretere, dell'uretra o della pelvi renale senza TCC della vescica
• Tumore(i) inoperabile(i) con fissazione alla parete pelvica all'esame clinico
• Qualsiasi precedente chemioterapia o radioterapia sistemica per TCC della vescica
• Partecipazione a un altro studio clinico con un prodotto sperimentale negli ultimi 6 mesi
• Qualsiasi precedente partecipazione a uno studio che coinvolge un inibitore FGFR.
• Iscrizione concomitante a un altro studio clinico, a meno che non si tratti di uno studio clinico osservazionale (non interventistico) o durante il periodo di follow-up di uno studio interventistico

• Storia di un altro tumore maligno primitivo ad eccezione di:

  • Tumori maligni trattati con intento curativo e senza malattia attiva nota ≥5 anni prima della prima dose del farmaco in studio e con basso rischio potenziale di recidiva
  • Cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato o lentigo maligna senza evidenza di malattia
  • Carcinoma in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia (ad es. cancro cervicale in situ)
• Ricezione dell'ultima dose di chemioterapia intravescicale o terapia biologica ≤ 42 giorni (6 settimane) prima della prima dose del farmaco in studio per i pazienti che hanno ricevuto una precedente chemioterapia intravescicale o terapia biologica (ad es. BCG)
• Qualsiasi tossicità irrisolta NCI CTCAE versione 5.0 Grado ≥2 da precedente terapia antitumorale ad eccezione di alopecia, vitiligine e valori di laboratorio definiti nei criteri di inclusione
• Pazienti attualmente in trattamento con farmaci noti per essere potenti induttori o inibitori del CYP3A4, compresi i farmaci antiepilettici.
• Uso di farmaci noti per prolungare l'intervallo QT e/o associati a un rischio di torsione di punta 7 giorni prima della prima dose di infigratinib.
• Uso di amiodarone entro 90 giorni prima della prima dose di infigratinib.
• Uso di farmaci che aumentano i livelli sierici di calcio e/o fosforo.
• Uso concomitante di warfarin o altri anticoagulanti cumadina-derivati; sono ammesse eparine e/o eparine a basso peso molecolare.
• Fosforo inorganico e/o calcio sierico totale/ionizzato al di fuori dei limiti normali prima dell'ingresso nello studio.

• Avere una malattia cardiaca clinicamente significativa, inclusa una delle seguenti:

  • Classe New York Heart Association (NYHA) ≥2B; i soggetti con anamnesi nota o sintomi attuali di malattia cardiaca, o anamnesi di trattamento con agenti cardiotossici, devono essere sottoposti a una valutazione clinica del rischio della funzione cardiaca utilizzando la classificazione NYHA.
  • Presenza di Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0 Aritmie ventricolari di grado ≥2, fibrillazione atriale, bradicardia o anomalie della conduzione
  • Angina pectoris instabile o infarto miocardico acuto ≤3 mesi prima della prima dose del farmaco in studio
  • QTcF >470 msec (maschi e femmine). Nota: se il QTcF è >470 msec nel primo ECG, è necessario eseguire un totale di 3 ECG separati da almeno 5 minuti. Se la media di questi 3 risultati consecutivi per QTcF è ≤470 msec, il soggetto soddisfa l'idoneità a tale riguardo
  • Storia nota di sindrome congenita del QT lungo.
• Qualsiasi chemioterapia concomitante, IP, terapia biologica o ormonale per il trattamento del cancro. Uso concomitante di terapia ormonale per condizioni non correlate al cancro (ad es. terapia ormonale sostitutiva) è accettabile.
• Procedura chirurgica maggiore (come definita dallo sperimentatore) entro 28 giorni prima della prima dose di infigratinib. NB: è accettabile la chirurgia locale di lesioni isolate a scopo palliativo.
• Storia del trapianto d'organo allogenico
• Evidenza attuale di disturbo/cheratopatia corneale o retinica
• Malattie intercorrenti non controllate, incluse ma non limitate a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione incontrollata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, malattia polmonare interstiziale, gravi condizioni gastrointestinali croniche associate a diarrea o malattie psichiatriche/situazioni sociali che potrebbero limitare la conformità con i requisiti dello studio, aumentare sostanzialmente il rischio di incorrere in eventi avversi o compromettere la capacità del paziente di fornire il consenso informato scritto
• Pazienti di sesso femminile in gravidanza o allattamento o pazienti con potenziale riproduttivo che non sono disposte a utilizzare un controllo delle nascite efficace dallo screening fino a 90 giorni dopo l'ultima dose di infigratinib in monoterapia.
• Allergia o ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio o a uno qualsiasi degli eccipienti del farmaco in studio
• Incapacità di deglutire i farmaci per via orale
• Giudizio dello sperimentatore secondo cui il paziente non è idoneo a partecipare allo studio ed è improbabile che il paziente rispetti le procedure, le restrizioni e i requisiti dello studio.