Ensaio BLASST-3 Fase I ((BLASST)-3)

Critério de inclusão:

• Consentimento informado por escrito e qualquer autorização exigida localmente (por exemplo, HIPAA) obtido do paciente antes de realizar qualquer procedimento relacionado ao protocolo, incluindo avaliações de triagem
• Idade ≥ 18 anos no momento da entrada no estudo (não há dados de segurança em pacientes pediátricos disponíveis para infigratinibe).
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1 (consulte o Apêndice A).

• Carcinoma de células transicionais (CCT) da bexiga confirmado histologicamente

  -- Os pacientes com histologia mista devem ter um componente de TCC e nenhum componente de histologia de células pequenas

• Doença cT2-T4a N0 M0 após estadiamento radiográfico de tórax, abdome e pelve, considerada adequada e planejada para cistectomia radical avaliada por Oncologista Urológico.

• Presença das seguintes alterações de ativação do FGFR3/2, conforme detectado por plasma ou urina cfDNA ou cfRNA ou por NGS baseado em tecido (Predicine, Hayward, CA):

  • Mutações no exon 7 (R248C, S249C)
  • Mutações no exon 10 (G372C, A393E, Y375C)
  • Mutações no exon 15 (K652M/T, K652E/Q)
  • Qualquer fusão do gene FGFR3/2 (não é necessária a disponibilidade de tecido tumoral de arquivo de linha de base para identificação de alterações FGFR3/2, mas o tecido será obtido quando disponível, incluindo bloco de tecido tumoral FFPE ou um mínimo de quinze lâminas FFPE não coradas de 5 μm e quinze lâminas FFPE não coradas de 10 μm São necessários slides FFPE com um relatório de patologia associado)

• Inelegibilidade para quimioterapia à base de cisplatina, definida por qualquer um dos seguintes:

  • Depuração de creatinina (CL) <60 mL/min. A TFG deve ser calculada a partir da creatinina sérica/plasmática usando a fórmula de Cockcroft-Gault.
  • CTCAE v5.0 Grau > 1 perda auditiva
  • CTCAE v5.0 Grau > 1 neuropatia
  • Disfunção cardíaca Classe NYHA > II
  • Os pacientes que não atendem aos critérios acima são elegíveis se recusarem a quimioterapia neoadjuvante à base de cisplatina após consentimento informado específico descrevendo os benefícios conhecidos da quimioterapia à base de cisplatina. O motivo da inelegibilidade para cisplatina com base nos critérios acima ou recusa da cisplatina deve ser documentado no formulário de relato de caso.

• Valores laboratoriais de função de órgão adequados, conforme definido abaixo:

  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) 1,5 x (> 1500 por mm3)
  • Contagem de plaquetas ≥100 x 109/L (>75.000 por mm3)
  • Razão normalizada internacional (INR) ou tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) < 1,5 x LSN, a menos que o paciente esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que INR ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica da terapia anticoagulante pretendida.

• Bilirrubina sérica ≤1,5 ​​x limite superior institucional do normal (LSN)

  -- Isso não se aplica a pacientes com síndrome de Gilbert confirmada (hiperbilirrubinemia persistente ou recorrente que é predominantemente não conjugada na ausência de hemólise ou patologia hepática), que serão permitidos apenas em consulta com seu médico.

• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤1,5 ​​x limite superior institucional do normal

• CL de creatinina medida >30 mL/min ou CL de creatinina calculada >30 mL/min pela fórmula de Cockcroft-Gault ou por coleta de urina de 24 horas para determinação do clearance de creatinina:

  • Homens: Creatinina CL (mL/min) = Peso (kg) x (140 - Idade)/72 x creatinina sérica (mg/dL)
  • Mulheres: Creatinina CL (mL/min) = Peso (kg) x (140 - Idade) x 0,85/ 72 x creatinina sérica (mg/dL)

• Evidência de status pós-menopausa ou teste de gravidez urinário ou sérico negativo para pacientes do sexo feminino na pré-menopausa. As mulheres serão consideradas pós-menopáusicas se tiverem estado amenorréicas durante 12 meses sem uma causa médica alternativa. Os seguintes requisitos específicos de idade se aplicam:

  • Mulheres <50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção dos tratamentos hormonais exógenos e se tivessem níveis de hormônio luteinizante e hormônio folículo-estimulante na faixa pós-menopausa para a instituição ou submetidas à esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral ou histerectomia).
  • Mulheres ≥50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção de todos os tratamentos hormonais exógenos, tivessem menopausa induzida por radiação com última menstruação >1 ano atrás, tivessem menopausa induzida por quimioterapia com a última menstruação >1 ano atrás, ou submetida a esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral, salpingectomia bilateral ou histerectomia).
• O paciente tem capacidade e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito e está disposto e capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e consultas e exames agendados, incluindo acompanhamento.

Critério de exclusão:

• Pacientes com CCT primário do ureter, uretra ou pelve renal sem CCT da bexiga
• Tumor(es) inoperável(eis) com fixação na parede pélvica ao exame clínico
• Qualquer quimioterapia ou radioterapia sistêmica anterior para TCC da bexiga
• Participação em outro estudo clínico com um produto experimental durante os últimos 6 meses
• Qualquer participação anterior em um estudo envolvendo um inibidor de FGFR.
• Inscrição simultânea em outro estudo clínico, a menos que seja um estudo clínico observacional (não intervencional) ou durante o período de acompanhamento de um estudo intervencional

• História de outra malignidade primária, exceto por:

  • Malignidade tratada com intenção curativa e sem doença ativa conhecida ≥5 anos antes da primeira dose do medicamento do estudo e de baixo risco potencial de recorrência
  • Câncer de pele não melanoma adequadamente tratado ou lentigo maligno sem evidência de doença
  • Carcinoma in situ adequadamente tratado sem evidência de doença (p. câncer cervical in situ)
• Recebimento da última dose de quimioterapia intravesical ou terapia biológica ≤ 42 dias (6 semanas) antes da primeira dose do medicamento do estudo para pacientes que receberam quimioterapia intravesical anterior ou terapia biológica (por exemplo, BCG)
• Qualquer toxicidade não resolvida NCI CTCAE versão 5.0 Grau ≥2 de terapia anticancerígena anterior, com exceção de alopecia, vitiligo e os valores laboratoriais definidos nos critérios de inclusão
• Pacientes atualmente recebendo tratamento com medicamentos conhecidos por serem fortes indutores ou inibidores do CYP3A4, incluindo medicamentos antiepilépticos.
• Uso de medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QT e/ou associados a risco de torsade de pointes 7 dias antes da primeira dose de infigratinibe.
• Uso de amiodarona até 90 dias antes da primeira dose de infigratinibe.
• Uso de medicamentos que aumentam os níveis séricos de cálcio e/ou fósforo.
• Uso concomitante de varfarina ou outros anticoagulantes derivados da coumadina; heparina e/ou heparinas de baixo peso molecular são permitidas.
• Fósforo inorgânico e/ou cálcio sérico total/ionizado fora dos limites normais antes da entrada no estudo.

• Tem doença cardíaca clinicamente significativa, incluindo qualquer um dos seguintes:

  • Classe ≥2B da New York Heart Association (NYHA); indivíduos com história conhecida ou sintomas atuais de doença cardíaca, ou história de tratamento com agentes cardiotóxicos, devem ter uma avaliação de risco clínico da função cardíaca usando a classificação da NYHA.
  • Presença de Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTCAE) v5.0 Grau ≥2 arritmias ventriculares, fibrilação atrial, bradicardia ou anormalidade de condução
  • Angina pectoris instável ou infarto agudo do miocárdio ≤3 meses antes da primeira dose do medicamento em estudo
  • QTcF >470 ms (homens e mulheres). Observação: Se o QTcF for >470 ms no primeiro ECG, um total de 3 ECGs separados por pelo menos 5 minutos deve ser realizado. Se a média desses 3 resultados consecutivos para QTcF for ≤470 ms, o sujeito atende à elegibilidade a esse respeito
  • História conhecida de síndrome do QT longo congênito.
• Qualquer terapia concomitante de quimioterapia, IP, biológica ou hormonal para o tratamento do câncer. Uso concomitante de terapia hormonal para condições não relacionadas ao câncer (por exemplo, terapia de reposição hormonal) é aceitável.
• Procedimento cirúrgico importante (conforme definido pelo Investigador) dentro de 28 dias antes da primeira dose de infigratinibe. NB: a cirurgia local de lesões isoladas para fins paliativos é aceitável.
• História do transplante alogênico de órgãos
• Evidência atual de distúrbio/ceratopatia da córnea ou da retina
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou em curso, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, hipertensão não controlada, angina pectoris instável, arritmia cardíaca, doença pulmonar intersticial, condições gastrointestinais crónicas graves associadas a diarreia ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitar a conformidade com os requisitos do estudo, aumentar substancialmente o risco de incorrer em EAs ou comprometer a capacidade do paciente de fornecer consentimento informado por escrito
• Doentes do sexo feminino que estejam grávidas ou a amamentar, ou doentes com potencial reprodutivo que não pretendam utilizar um controlo de natalidade eficaz desde o rastreio até 90 dias após a última dose de monoterapia com infigratinib.
• Alergia ou hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos medicamentos do estudo ou a qualquer um dos excipientes do medicamento do estudo
• Incapacidade de engolir medicamentos orais
• Julgamento do investigador de que o paciente não é adequado para participar do estudo e é improvável que o paciente cumpra os procedimentos, restrições e requisitos do estudo.