1상 BLASST-3 시험 ((BLASST)-3)

포함 기준:

• 서면 동의서 및 현지에서 요구하는 승인(예: 선별 평가를 포함하여 프로토콜 관련 절차를 수행하기 전에 환자로부터 얻은 HIPAA)
• 연구 참여 당시 연령 ≥ 18세(인피그라티닙에 대한 소아 환자의 안전성 데이터는 없음).
• Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG) 수행 상태 0 또는 1(부록 A 참조).

• 조직학적으로 확인된 방광 이행 세포 암종(TCC)

  -- 조직이 혼합된 환자는 TCC의 구성 요소가 있어야 하며 소세포 조직학의 구성 요소는 없어야 합니다.

• cT2-T4a N0 M0 비뇨기과 종양학자의 평가에 따라 근치 방광 절제술이 적절하고 계획된 흉부, 복부 및 골반의 방사선학적 병기 결정 후.

• 혈장 또는 소변 cfDNA 또는 cfRNA 또는 조직 기반 NGS(Predicine, Hayward, CA)에 의해 검출된 다음과 같은 FGFR3/2 활성화 변경의 존재:

  • 엑손 7의 돌연변이(R248C, S249C)
  • 엑손 10의 돌연변이(G372C, A393E, Y375C)
  • 엑손 15의 돌연변이(K652M/T, K652E/Q)
  • 모든 FGFR3/2 유전자 융합(FGFR3/2 변이를 식별하기 위한 기본 보관 종양 조직의 가용성은 필요하지 않지만, FFPE 종양 조직 블록 또는 최소 15개의 5μm 염색되지 않은 FFPE 슬라이드 및 15개의 10μm 염색되지 않은 조직을 포함하여 이용 가능한 경우 조직을 확보합니다. 관련 병리 보고서가 포함된 FFPE 슬라이드가 필요합니다.)

• 다음 중 하나로 정의되는 시스플라틴 기반 화학 요법에 대한 부적격:

  • 크레아티닌 청소율(CL) <60mL/분. GFR은 Cockcroft-Gault 공식을 사용하여 혈청/혈장 크레아티닌에서 계산해야 합니다.
  • CTCAE v5.0 등급 > 1 난청
  • CTCAE v5.0 등급 > 1 신경병증
  • NYHA 클래스 > II 심장 기능 장애
  • 위의 기준을 충족하지 않는 환자는 시스플라틴 기반 화학 요법의 알려진 이점을 설명하는 특정 정보에 입각한 동의를 받은 후 선행 시스플라틴 기반 화학 요법을 거부하는 경우 자격이 있습니다. 위의 기준에 따른 시스플라틴 부적격 사유 또는 시스플라틴 거부 사유를 증례보고 양식에 기록해야 합니다.

• 아래에 정의된 적절한 기관 기능 실험실 값:

  • 헤모글로빈 ≥ 9.0g/dL
  • 절대 호중구 수(ANC) 1.5 x (mm3당 > 1500)
  • 혈소판 수 ≥100 x 109/L(mm3당 >75,000)
  • INR(International Normalized Ratio) 또는 aPTT(activated partial thromboplastin time) < 1.5 x ULN, INR 또는 PTT가 의도된 항응고 요법의 치료 범위 내에 있는 경우 환자가 항응고 요법을 받고 있지 않는 한.

• 혈청 빌리루빈 ≤1.5 x 제도적 정상 상한치(ULN)

  -- 이것은 확진된 길버트 증후군(용혈이나 간 병리가 없는 상태에서 주로 비포합형인 지속성 또는 재발성 고빌리루빈혈증)이 있는 환자에게는 적용되지 않으며, 의사와의 상담을 통해서만 허용됩니다.

• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤1.5 x 제도적 정상 상한

• 측정된 크레아티닌 CL >30 mL/min 또는 Cockcroft-Gault 공식 또는 크레아티닌 청소율 결정을 위한 24시간 소변 수집에 의해 계산된 크레아티닌 CL >30 mL/min:

  • 수컷: 크레아티닌 CL(mL/분) = 체중(kg) x (140 - 연령)/72 x 혈청 크레아티닌(mg/dL)
  • 암컷: 크레아티닌 CL(mL/분) = 체중(kg) x (140 - 연령) x 0.85/ 72 x 혈청 크레아티닌(mg/dL)

• 폐경 전 여성 환자에 대한 폐경 후 상태 또는 음성 소변 또는 혈청 임신 검사의 증거. 대체 의학적 원인 없이 12개월 동안 무월경 상태를 유지한 여성은 폐경 후로 간주됩니다. 다음 연령별 요구 사항이 적용됩니다.

  • 50세 미만의 여성은 외인성 호르몬 치료 중단 후 12개월 이상 무월경 상태이고 황체 형성 호르몬 및 난포 자극 호르몬 수치가 기관의 폐경 후 범위에 있는 경우 폐경 후로 간주됩니다. 외과 적 불임 수술 (양측 난소 절제술 또는 자궁 적출술)을 받았습니다.
  • 50세 이상의 여성은 모든 외인성 호르몬 치료를 중단한 후 12개월 이상 무월경 상태이고, 마지막 월경이 1년 이상 전인 방사선 유발 폐경이 있었고, 화학 요법으로 인해 마지막 월경 >1년 전, 또는 수술적 불임술(양측 난소절제술, 양측 난관절제술 또는 자궁절제술)을 받은 경우.
• 환자는 서면 동의서에 서명할 능력과 의향이 있으며, 치료, 예정된 방문 및 후속 조치를 포함한 검사를 받는 것을 포함하여 연구 기간 동안 프로토콜을 준수할 의향과 능력이 있습니다.

제외 기준:

• 방광 TCC가 없는 요관, 요도 또는 신우의 원발성 TCC 환자
• 임상 검사에서 골반벽에 고정된 수술 불가능한 종양
• 방광의 TCC에 대한 이전의 모든 전신 화학 요법 또는 방사선 요법
• 지난 6개월 동안 조사 제품으로 다른 임상 연구에 참여
• FGFR 억제제와 관련된 연구에 이전에 참여한 적이 있는 경우.
• 관찰(비간섭) 임상 연구가 아니거나 중재 연구의 추적 기간 동안이 아닌 다른 임상 연구에 동시 등록

• 다음을 제외한 다른 원발성 악성 종양의 병력:

  • 치료 목적으로 치료되고 연구 약물의 첫 투여 전 5년 이상 알려진 활성 질환이 없고 재발에 대한 잠재적 위험이 낮은 악성 종양
  • 질병의 증거 없이 적절하게 치료된 비흑색종 피부암 또는 악성 흑자
  • 질병의 증거 없이 적절하게 치료된 상피내 암종(예: 제자리 자궁경부암)
• 이전 방광내 화학요법 또는 생물학적 요법(예: BCG)
• 탈모증, 백반증 및 포함 기준에 정의된 실험실 값을 제외하고 이전 항암 요법에서 해결되지 않은 모든 독성 NCI CTCAE 버전 5.0 등급 ≥2
• 항간질제를 포함하여 강력한 CYP3A4 유도제 또는 억제제로 알려진 약물로 현재 치료를 받고 있는 환자.
• 인피그라티닙의 첫 번째 투여 7일 전에 QT 간격을 연장하고/하거나 토르사드 데 포인트의 위험과 관련된 것으로 알려진 약물 사용.
• 인피그라티닙 첫 투여 전 90일 이내에 아미오다론 사용.
• 칼슘 및/또는 인의 혈청 수치를 증가시키는 약물 사용.
• 와파린 또는 기타 쿠마딘 유도체 항응고제의 동시 사용; 헤파린 및/또는 저분자량 헤파린이 허용됩니다.
• 무기 인 및/또는 연구 시작 전 정상 한계를 벗어난 총/이온화된 혈청 칼슘.

• 다음 중 하나를 포함하여 임상적으로 중요한 심장 질환이 있습니다.

  • 뉴욕 심장 협회(NYHA) 클래스 ≥2B; 알려진 심장 질환 병력 또는 현재 증상이 있는 피험자 또는 심장 독성 제제 치료 병력이 있는 피험자는 NYHA 분류를 사용하여 심장 기능의 임상적 위험 평가를 받아야 합니다.
  • CTCAE(Common Terminology Criteria for Adverse Events) v5.0 등급 ≥2 심실 부정맥, 심방 세동, 서맥 또는 전도 이상에 대한 일반 용어 기준의 존재
  • 연구 약물의 첫 투여 전 3개월 이하의 불안정 협심증 또는 급성 심근 경색증
  • QTcF >470msec(남성 및 여성). 참고: 첫 번째 ECG에서 QTcF가 >470msec이면 최소 5분 간격으로 총 3개의 ECG를 수행해야 합니다. QTcF에 대한 이 3개의 연속 결과의 평균이 ≤470msec인 경우 대상자는 이와 관련하여 적격성을 충족합니다.
  • 선천성 긴 QT 증후군의 알려진 병력.
• 암 치료를 위한 모든 동시 화학 요법, IP, 생물학적 또는 호르몬 요법. 암과 관련되지 않은 상태에 대한 호르몬 요법의 동시 사용(예: 호르몬 대체 요법)이 허용됩니다.
• 인피그라티닙의 첫 투여 전 28일 이내의 대수술 절차(연구자가 정의한 대로). NB: 완화 의도를 위한 고립된 병변의 국소 수술이 허용됩니다.
• 동종 장기 이식의 역사
• 각막 또는 망막 장애/각막병증의 현재 증거
• 진행 중이거나 활성 감염, 증상이 있는 울혈성 심부전, 조절되지 않는 고혈압, 불안정 협심증, 심장 부정맥, 간질성 폐질환, 설사와 관련된 심각한 만성 위장관 상태, 연구 요건의 준수를 제한하거나, AE 발생 위험을 상당히 증가시키거나, 서면 동의서를 제공할 수 있는 환자의 능력을 손상시킴
• 임신 중이거나 모유 수유 중인 여성 환자 또는 가임 환자로서 인피그라티닙 단독 요법의 마지막 투여 후 90일까지 효과적인 피임법을 사용할 의향이 없는 환자.
• 임의의 연구 약물 또는 임의의 연구 약물 부형제에 대한 알려진 알레르기 또는 과민성
• 경구 약물을 삼킬 수 없음
• 환자가 연구에 참여하기에 부적합하고 환자가 연구 절차, 제한 및 요건을 준수할 가능성이 낮다는 조사관의 판단.