Faza I badania BLASST-3 ((BLASST)-3)

Kryteria przyjęcia:

• Pisemna świadoma zgoda i wszelkie lokalnie wymagane zezwolenia (np. HIPAA) uzyskanych od pacjenta przed wykonaniem jakichkolwiek procedur związanych z protokołem, w tym ocen przesiewowych
• Wiek ≥ 18 lat w chwili włączenia do badania (brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania infigratynibu u dzieci i młodzieży).
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1 (patrz Załącznik A).

• Histologicznie potwierdzony rak przejściowokomórkowy pęcherza moczowego (TCC)

  -- Pacjenci z mieszaną histologią muszą mieć komponent TCC, a nie komponent histologii drobnokomórkowej

• Choroba cT2-T4a N0 M0 po radiologicznej ocenie stopnia zaawansowania klatki piersiowej, jamy brzusznej i miednicy, uznana za odpowiednią i zaplanowaną do radykalnej cystektomii w ocenie onkologa urologa.

• Obecność następujących zmian aktywujących FGFR3/2, wykrytych za pomocą cfDNA lub cfRNA w osoczu lub moczu lub za pomocą tkankowego NGS (Predicine, Hayward, CA):

  • Mutacje w eksonie 7 (R248C, S249C)
  • Mutacje w eksonie 10 (G372C, A393E, Y375C)
  • Mutacje w eksonie 15 (K652M/T, K652E/Q)
  • Dowolna fuzja genu FGFR3/2 (nie jest wymagana dostępność wyjściowej archiwalnej tkanki guza do identyfikacji zmian FGFR3/2, ale tkanka zostanie uzyskana, jeśli będzie dostępna, w tym blok tkanki guza FFPE lub co najmniej piętnaście 5 μm niebarwionych szkiełek FFPE i piętnaście 10 μm niewybarwionych Wymagane są szkiełka FFPE z powiązanym raportem patologicznym)

• Brak uprawnień do chemioterapii opartej na cisplatynie, zdefiniowany przez którekolwiek z poniższych:

  • Klirens kreatyniny (CL) <60 ml/min. GFR należy obliczyć na podstawie kreatyniny w surowicy/osoczu, stosując wzór Cockcrofta-Gaulta.
  • Stopień CTCAE v5.0 > 1 ubytek słuchu
  • CTCAE v5.0 Stopień > 1 neuropatia
  • Dysfunkcja serca > II klasa NYHA
  • Pacjenci niespełniający powyższych kryteriów kwalifikują się, jeśli odmówią chemioterapii neoadjuwantowej opartej na cisplatynie po wyrażeniu świadomej zgody opisującej znane korzyści chemioterapii opartej na cisplatynie. Przyczynę wykluczenia cisplatyny na podstawie powyższych kryteriów lub odmowy cisplatyny należy udokumentować w formularzu opisu przypadku.

• Odpowiednie wartości laboratoryjne funkcji narządów, jak określono poniżej:

  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl
  • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) 1,5 x (> 1500 na mm3)
  • Liczba płytek krwi ≥100 x 109/l (>75 000 na mm3)
  • Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) < 1,5 x GGN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, pod warunkiem że INR lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego leczenia przeciwzakrzepowego.

• Stężenie bilirubiny w surowicy ≤1,5 ​​x górna granica normy (GGN) w danej placówce

  -- Nie dotyczy to pacjentów z potwierdzonym zespołem Gilberta (utrzymująca się lub nawracająca hiperbilirubinemia, która jest przeważnie niezwiązana przy braku hemolizy lub patologii wątroby), którzy będą dopuszczeni tylko po konsultacji z lekarzem.

• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤1,5 ​​x instytucjonalna górna granica normy

• Zmierzony CL kreatyniny >30 ml/min lub obliczony CL kreatyniny >30 ml/min za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta lub poprzez 24-godzinną zbiórkę moczu w celu określenia klirensu kreatyniny:

  • Mężczyźni: CL kreatyniny (ml/min) = masa ciała (kg) x (140 - wiek)/72 x kreatynina w surowicy (mg/dl)
  • Kobiety: CL kreatyniny (ml/min) = masa ciała (kg) x (140 - wiek) x 0,85/72 x kreatynina w surowicy (mg/dl)

• Dowód na stan pomenopauzalny lub negatywny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy u pacjentek przed menopauzą. Kobiety będą uważane za pomenopauzalne, jeśli przez 12 miesięcy nie miały miesiączki bez alternatywnej przyczyny medycznej. Obowiązują następujące wymagania dotyczące wieku:

  • Kobiety w wieku <50 lat będą uważane za pomenopauzalne, jeśli nie będą miesiączkować przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu leczenia egzogennymi hormonami i jeśli ich poziom hormonu luteinizującego i hormonu folikulotropowego mieści się w zakresie po menopauzie dla danej instytucji lub zostały poddane chirurgicznej sterylizacji (obustronne wycięcie jajników lub histerektomia).
  • Kobiety w wieku ≥50 lat można uznać za pomenopauzalne, jeśli nie miały miesiączki przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu stosowania wszystkich egzogennych terapii hormonalnych, miały menopauzę wywołaną promieniowaniem z ostatnią miesiączką >1 rok temu, miały menopauzę wywołaną chemioterapią z ostatnią miesiączką miesiączki > 1 rok temu lub zostały poddane chirurgicznej sterylizacji (obustronne wycięcie jajników, obustronne wycięcie jajników lub histerektomia).
• Pacjent ma możliwość i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody oraz jest chętny i zdolny do przestrzegania protokołu w czasie trwania badania, w tym w trakcie leczenia oraz planowanych wizyt i badań, w tym obserwacji.

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci z pierwotnym TCC moczowodu, cewki moczowej lub miedniczki nerkowej bez TCC pęcherza moczowego
• Nieoperacyjny(e) guz(y) z przyczepieniem do ściany miednicy w badaniu klinicznym
• Jakakolwiek wcześniejsza ogólnoustrojowa chemioterapia lub radioterapia z powodu TCC pęcherza moczowego
• Udział w innym badaniu klinicznym z badanym produktem w ciągu ostatnich 6 miesięcy
• Jakikolwiek wcześniejszy udział w badaniu z udziałem inhibitora FGFR.
• Równoczesne włączenie do innego badania klinicznego, chyba że jest to obserwacyjne (nieinterwencyjne) badanie kliniczne lub w okresie obserwacji badania interwencyjnego

• Historia innego pierwotnego nowotworu złośliwego z wyjątkiem:

  • Nowotwór złośliwy leczony z zamiarem wyleczenia i bez znanej aktywnej choroby ≥5 lat przed podaniem pierwszej dawki badanego leku i o niskim potencjalnym ryzyku nawrotu
  • Odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry lub lentigo maligna bez objawów choroby
  • Odpowiednio leczony rak in situ bez objawów choroby (np. rak szyjki macicy in situ)
• Otrzymanie ostatniej dawki chemioterapii dopęcherzowej lub terapii biologicznej ≤ 42 dni (6 tygodni) przed pierwszą dawką badanego leku w przypadku pacjentów, którzy otrzymali wcześniej chemioterapię dopęcherzową lub terapię biologiczną (np. BCG)
• Jakakolwiek nierozwiązana toksyczność NCI CTCAE wersja 5.0 Stopień ≥2 z poprzedniej terapii przeciwnowotworowej z wyjątkiem łysienia, bielactwa i wartości laboratoryjnych określonych w kryteriach włączenia
• Pacjenci obecnie leczeni lekami, o których wiadomo, że są silnymi induktorami lub inhibitorami CYP3A4, w tym lekami przeciwpadaczkowymi.
• Stosowanie leków, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT i (lub) wiążą się z ryzykiem wystąpienia torsade de pointes 7 dni przed podaniem pierwszej dawki infigratynibu.
• Stosowanie amiodaronu w ciągu 90 dni przed podaniem pierwszej dawki infigratynibu.
• Stosowanie leków zwiększających stężenie wapnia i/lub fosforu w surowicy.
• Jednoczesne stosowanie warfaryny lub innych leków przeciwzakrzepowych będących pochodnymi kumadyny; dozwolona jest heparyna i/lub heparyny drobnocząsteczkowe.
• Fosfor nieorganiczny i/lub całkowity/zjonizowany wapń w surowicy poza normą przed włączeniem do badania.

• Mają klinicznie istotną chorobę serca, w tym którąkolwiek z poniższych:

  • Klasa New York Heart Association (NYHA) ≥2B; osoby ze stwierdzoną historią lub obecnymi objawami choroby serca lub historią leczenia środkami kardiotoksycznymi powinny mieć kliniczną ocenę ryzyka czynności serca przy użyciu klasyfikacji NYHA.
  • Obecność wspólnych kryteriów terminologicznych dotyczących zdarzeń niepożądanych (CTCAE) v5.0 stopnia ≥2 komorowe zaburzenia rytmu, migotanie przedsionków, bradykardia lub zaburzenia przewodzenia
  • Niestabilna dławica piersiowa lub ostry zawał mięśnia sercowego ≤3 miesiące przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
  • QTcF >470 ms (mężczyźni i kobiety). Uwaga: Jeśli QTcF wynosi >470 ms w pierwszym EKG, należy wykonać łącznie 3 EKG w odstępie co najmniej 5 minut. Jeśli średnia z tych 3 kolejnych wyników dla QTcF wynosi ≤470 ms, pacjent spełnia kryteria kwalifikacyjne w tym zakresie
  • Znana historia wrodzonego zespołu długiego QT.
• Jakakolwiek jednoczesna chemioterapia, IP, terapia biologiczna lub hormonalna w leczeniu raka. Jednoczesne stosowanie terapii hormonalnej w stanach niezwiązanych z rakiem (np. hormonalna terapia zastępcza) jest dopuszczalna.
• Duży zabieg chirurgiczny (zgodnie z definicją Badacza) w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki infigratynibu. Uwaga: dopuszczalna jest miejscowa operacja izolowanych zmian z zamiarem paliatywnym.
• Historia allogenicznych przeszczepów narządów
• Aktualne dowody na zaburzenie/keratopatię rogówki lub siatkówki
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niekontrolowane nadciśnienie, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca, śródmiąższowa choroba płuc, poważne przewlekłe choroby żołądkowo-jelitowe związane z biegunką lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które mogłyby ograniczać zgodność z wymaganiami dotyczącymi badania, znacznie zwiększać ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych lub upośledzać zdolność pacjenta do wyrażenia świadomej pisemnej zgody
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią lub pacjentki w wieku rozrodczym, które nie chcą stosować skutecznej antykoncepcji od badania przesiewowego do 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki infigratynibu w monoterapii.
• Znana alergia lub nadwrażliwość na którykolwiek z badanych leków lub którąkolwiek substancję pomocniczą badanego leku
• Niemożność połknięcia leków doustnych
• Ocena badacza, że ​​pacjent nie nadaje się do udziału w badaniu i jest mało prawdopodobne, aby pacjent przestrzegał procedur badania, ograniczeń i wymagań.