Fase I BLASST-3 forsøg ((BLASST)-3)

Inklusionskriterier:

• Skriftligt informeret samtykke og enhver lokalt påkrævet godkendelse (f.eks. HIPAA) opnået fra patienten før udførelse af protokolrelaterede procedurer, herunder screeningsevalueringer
• Alder ≥ 18 år på tidspunktet for studiestart (ingen sikkerhedsdata for pædiatriske patienter er tilgængelige for infigratinib).
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1 (se appendiks A).

• Histologisk bekræftet blæreovergangscellekarcinom (TCC)

  -- Patienter med blandet histologi skal have en komponent af TCC og ingen komponent af småcellet histologi

• cT2-T4a N0 M0 sygdom efter radiografisk stadieinddeling af bryst, mave og bækken, anset for passende og planlagt til radikal cystektomi vurderet af en urologisk onkolog.

• Tilstedeværelse af følgende FGFR3/2-aktiverende ændringer, som detekteret af enten plasma eller urin cfDNA eller cfRNA eller af vævsbaseret NGS (Predicine, Hayward, CA):

  • Mutationer i exon 7 (R248C, S249C)
  • Mutationer i exon 10 (G372C, A393E, Y375C)
  • Mutationer i exon 15 (K652M/T, K652E/Q)
  • Enhver FGFR3/2-genfusion (tilgængelighed af baseline arkivtumorvæv til identifikation af FGFR3/2-ændringer er ikke påkrævet, men væv vil blive opnået, når det er tilgængeligt, herunder enten FFPE-tumorvævsblok eller mindst femten 5μm ufarvede FFPE-objektglas og femten 10μm ufarvede FFPE-objektglas med tilhørende patologirapport er påkrævet)

• Uegnet til cisplatin-baseret kemoterapi, defineret ved et af følgende:

  • Kreatininclearance (CL) <60 ml/min. GFR skal beregnes ud fra serum/plasma-kreatinin ved hjælp af Cockcroft-Gault-formlen.
  • CTCAE v5.0 Grad > 1 høretab
  • CTCAE v5.0 Grad > 1 neuropati
  • NYHA klasse > II hjertedysfunktion
  • Patienter, der ikke opfylder ovenstående kriterier, er kvalificerede, hvis han/hun afslår neoadjuverende cisplatin-baseret kemoterapi efter specifikt informeret samtykke, der beskriver de kendte fordele ved cisplatin-baseret kemoterapi. Årsagen til cisplatin-udelukkelse baseret på ovenstående kriterier eller cisplatin-afslag skal dokumenteres på case-rapportformularen.

• Tilstrækkelige laboratorieværdier for organfunktion som defineret nedenfor:

  • Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL
  • Absolut neutrofiltal (ANC) 1,5 x (> 1500 pr. mm3)
  • Blodpladeantal ≥100 x 109/L (>75.000 pr. mm3)
  • International Normalized Ratio (INR) eller aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) < 1,5 x ULN, medmindre patienten får antikoagulerende behandling, forudsat at INR eller PTT ligger inden for det terapeutiske område af den tilsigtede antikoagulerende behandling.

• Serumbilirubin ≤1,5 ​​x institutionel øvre normalgrænse (ULN)

  -- Dette gælder ikke for patienter med bekræftet Gilberts syndrom (vedvarende eller tilbagevendende hyperbilirubinæmi, der overvejende er ukonjugeret i fravær af hæmolyse eller leverpatologi), som kun vil blive tilladt i samråd med deres læge.

• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤1,5 ​​x institutionel øvre normalgrænse

• Målt kreatinin CL >30 mL/min eller beregnet kreatinin CL >30 mL/min ved Cockcroft-Gault-formlen eller ved 24-timers urinopsamling til bestemmelse af kreatininclearance:

  • Mænd: Kreatinin CL (mL/min) = Vægt (kg) x (140 - Alder)/72 x serumkreatinin (mg/dL)
  • Hunner: Kreatinin CL (mL/min) = Vægt (kg) x (140 - Alder) x 0,85/72 x serumkreatinin (mg/dL)

• Bevis på postmenopausal status eller negativ urin- eller serumgraviditetstest for kvindelige præmenopausale patienter. Kvinder vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoré i 12 måneder uden en alternativ medicinsk årsag. Følgende aldersspecifikke krav gælder:

  • Kvinder <50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoréiske i 12 måneder eller mere efter ophør af eksogene hormonbehandlinger, og hvis de har niveauer af luteiniserende hormon og follikelstimulerende hormon i det postmenopausale område for institutionen eller gennemgik kirurgisk sterilisation (bilateral ooforektomi eller hysterektomi).
  • Kvinder ≥50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoréiske i 12 måneder eller mere efter ophør af alle eksogene hormonbehandlinger, haft strålingsinduceret overgangsalder med sidste menopause for >1 år siden, haft kemoterapi-induceret overgangsalder med sidste menstruation for >1 år siden, eller gennemgik kirurgisk sterilisation (bilateral oophorektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi).
• Patienten har evne og vilje til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument og er villig og i stand til at overholde protokollen under undersøgelsens varighed, herunder under behandling og planlagte besøg og undersøgelser, herunder opfølgning.

Ekskluderingskriterier:

• Patienter med primær TCC i urinlederen, urinrøret eller nyrebækkenet uden TCC i blæren
• Inoperable tumor(er) med fiksering til bækkenvæggen ved klinisk undersøgelse
• Enhver tidligere systemisk kemoterapi eller strålebehandling for TCC i blæren
• Deltagelse i et andet klinisk studie med et forsøgsprodukt inden for de sidste 6 måneder
• Enhver tidligere deltagelse i en undersøgelse, der involverer en FGFR-hæmmer.
• Samtidig tilmelding til et andet klinisk studie, medmindre det er et observationelt (ikke-interventionelt) klinisk studie eller i opfølgningsperioden for et interventionsstudie

• Anamnese med en anden primær malignitet bortset fra:

  • Malignitet behandlet med kurativ hensigt og uden kendt aktiv sygdom ≥5 år før den første dosis af undersøgelseslægemidlet og med lav potentiel risiko for tilbagefald
  • Tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft eller lentigo maligna uden tegn på sygdom
  • Tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ uden tegn på sygdom (f. livmoderhalskræft in situ)
• Modtagelse af den sidste dosis af intravesikal kemoterapi eller biologisk terapi ≤ 42 dage (6 uger) før den første dosis af undersøgelseslægemidlet til patienter, som tidligere har modtaget intravesikal kemoterapi eller biologisk terapi (f. BCG)
• Enhver uafklaret toksicitet NCI CTCAE version 5.0 Grad ≥2 fra tidligere anticancerbehandling med undtagelse af alopeci, vitiligo og laboratorieværdierne defineret i inklusionskriterierne
• Patienter, der i øjeblikket modtager behandling med lægemidler, der vides at være stærke CYP3A4-inducere eller -hæmmere, herunder antiepileptiske lægemidler.
• Brug af medicin, der vides at forlænge QT-intervallet og/eller forbundet med en risiko for torsade de pointes 7 dage før den første dosis af infigratinib.
• Brug af amiodaron inden for 90 dage før første dosis af infigratinib.
• Brug af medicin, der øger serumniveauet af calcium og/eller fosfor.
• Samtidig brug af warfarin eller andre coumadin-derivative antikoagulanter; heparin og/eller lavmolekylære hepariner er tilladt.
• Uorganisk fosfor og/eller totalt/ioniseret serumcalcium uden for normale grænser før studiestart.

• Har klinisk signifikant hjertesygdom, herunder et af følgende:

  • New York Heart Association (NYHA) klasse ≥2B; forsøgspersoner med kendt historie eller aktuelle symptomer på hjertesygdom, eller historie med behandling med kardiotoksiske midler, bør have en klinisk risikovurdering af hjertefunktionen ved hjælp af NYHA-klassifikationen.
  • Tilstedeværelse af almindelige terminologikriterier for bivirkninger (CTCAE) v5.0 Grad ≥2 ventrikulære arytmier, atrieflimren, bradykardi eller ledningsabnormitet
  • Ustabil angina pectoris eller akut myokardieinfarkt ≤3 måneder før første dosis af undersøgelseslægemidlet
  • QTcF >470 msek (mænd og kvinder). Bemærk: Hvis QTcF er >470 msek i det første EKG, skal der udføres i alt 3 EKG'er adskilt med mindst 5 minutter. Hvis gennemsnittet af disse 3 på hinanden følgende resultater for QTcF er ≤470 msek, opfylder emnet berettigelse i denne henseende
  • Kendt historie med medfødt langt QT-syndrom.
• Enhver samtidig kemoterapi, IP, biologisk eller hormonbehandling til kræftbehandling. Samtidig brug af hormonbehandling til ikke-kræftrelaterede tilstande (f. hormonsubstitutionsbehandling) er acceptabel.
• Større kirurgisk indgreb (som defineret af investigator) inden for 28 dage før den første dosis af infigratinib. NB: lokal kirurgi af isolerede læsioner i palliativ hensigt er acceptabel.
• Historie om allogen organtransplantation
• Aktuelt bevis på hornhinde- eller nethindelidelse/keratopati
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens, ukontrolleret hypertension, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, interstitiel lungesygdom, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstande forbundet med diarré eller psykiatrisk sygdom, der ville/social sygdom begrænse overholdelse af undersøgelseskrav, øge risikoen for at pådrage sig AE'er væsentligt eller kompromittere patientens evne til at give skriftligt informeret samtykke
• Kvindelige patienter, der er gravide eller ammer, eller patienter med reproduktionspotentiale, som ikke er villige til at anvende effektiv prævention fra screening til 90 dage efter den sidste dosis infigratinib monoterapi.
• Kendt allergi eller overfølsomhed over for et hvilket som helst af undersøgelseslægemidlerne eller et hvilket som helst af undersøgelseslægemidlets hjælpestoffer
• Manglende evne til at sluge oral medicin
• Efterforskerens vurdering af, at patienten er uegnet til at deltage i undersøgelsen, og det er usandsynligt, at patienten overholder undersøgelsesprocedurer, begrænsninger og krav.